史书第一次提到他是679年，当时他在
尚书省任左司郎中。他仗着唐高宗恩宠，多行不法，欺压同僚，遭到
侍御史狄仁杰弹劾，（材料见《为法理直谏逆龙鳞 引盗者自首达权宜》）高宗本想放过他，但狄仁杰坚持己见，指出唐朝并不缺少和王本立一样才干的人。高宗让步了，同意处罚王立本。683年，
东突厥可汗
骨咄禄袭击邻近的单于总督府，俘杀司马张行师。此时王本立任
胜州都督，高宗命他和
夏州都督
李崇义一同防御东突厥进攻，但史书没有记载下文如何。
就在683年，唐高宗驾崩，太子
李哲继位为
唐中宗，但武皇后（即后来的
武则天）以太后摄政，掌握实权。684年春，中宗表现出独立执政的迹象，被武后废黜，改立其弟豫王
李旦为帝，即
唐睿宗，她本人愈发掌控实权。687年，武后信任的谋士
刘祎之被弹劾收受契丹首领
孙万荣贿赂及与已故宰相
许敬宗妾通奸。史书则暗示刘祎之被弹劾是因为武后收到举报称他希望她还政睿宗，被武后视为叛徒。武后命时任
肃州刺史的王立本调查此事。当王本立到刘祎之府上宣读武后的敕令时，刘祎之说：“没有经过凤阁鸾台签署的怎么能叫敕令？”王本立回报武后，武后大怒，赐刘祎之自尽。
688年，王本立任
夏官侍郎，授
同凤阁鸾台平章事，为实质宰相。次年，他的宰相衔又被升为
同凤阁鸾台三品。当他在690年春罢相改任
地官尚书时，被称作“宰相、左肃政大夫”。仅1个月后，他就死了——《
资治通鉴》没有记载他的死因，但《新唐书本纪第四 则天皇后》称他是被处决的。