《电锯惊魂2：血与肉》是《
电锯惊魂》的第一部续集。这部续集中，“拼图杀人狂”的杀人游戏依然在继续，众多的倒霉者们也纷纷无可幸免地成为拼图杀人狂的牺牲品。这一次，“拼图杀人狂”在躲过了警员们的追踪之后，又想出了更加残忍恶毒的招数来“考验”和蹂躏那些无辜、无助的人们。
在游戏中首先被玩家控制的角色是一名叫坎贝尔（Campbell）的瘾君子，他被竖锯安上了捕蝇草机关（Venus Fly Trap）并被强迫从眼睛里取出打开机关的钥匙以逃生。随后，为了寻找跟他一样对毒品成瘾的儿子，坎贝尔不得不参与竖锯设立的死亡游戏以求生。坎贝尔随后来到一个独木桥机关前并做出选择：要么牺牲自己以拯救一名素不相识的陌生人，要么牺牲这个陌生人的性命以自救。
镜头一转，此时玩家要控制一名叫迈克尔·泰普（Michael Tapp）的角色。起初迈克尔身在其父大卫·泰普（电锯惊魂第一部里的黑人警探泰普）在家中的自杀现场。迈克尔随后见到了警长亨利·雅各布（Henry Jacobs），警探约瑟夫·帕泽尔（JosephPoltzer），大卫·泰普的邻居莎拉·布莱洛克(Sarah Blalock)以及法医简宁·福斯特（Jennings Foster）。迈克尔离开公寓时随即遭到蒙面猪头人绑架，当他醒来时发现自己已经身在竖锯的死亡游戏中。为了调查其父泰普警探的死因，迈克尔不得不参与到死亡游戏中面对一个又一个的游戏受害者。迈克尔要面对的第一名受害者是一位叫格里夫（Griff）的大学生，格里夫的父亲因强奸女教授而被警方逮捕。然后迈克尔在酒店里遇到的第二名受害者竟然是在父亲家中遇到的警长雅各布，在拯救警长的过程中迈克尔知道了警长以权谋私贩卖毒品的腐败黑幕。警长被救下之后假意表示感激，由于其担心迈克尔会将他的毒品走私行为公之于众，警长随后与另一名警探约瑟夫相遇，二人密谋杀死迈克尔以防止走私行径败露。迈克尔随后又救下第三名受害者莎拉（随后剧情显示她也是一名瘾君子）。
随后，警探约瑟夫被蒙面猪头人绑架并被安上机关，并被迈克尔所救。当迈克尔来到工厂时遭到警长袭击，但迈克尔成功逃生。在工厂中，迈克尔救下了一名叫卡拉·宋的受害者（就是电锯惊魂第一部里戈登医生的地下情人，医院实习生）。很快，迈克尔知道了原来卡拉在医院里曾参与到走私毒品的真实内幕。迈克尔拯救的最后一名受害人名叫所罗门·贝茨（Solomon Bates）。贝茨向迈克尔透露了自己曾伪造及修改账目的手段以帮助贩毒组织掩盖罪行的行为。此时，迈克尔终于发现了其父泰普警探自杀的幕后真相：亨利·雅各布、约瑟夫·帕泽尔、莎拉·布莱洛克、卡拉·宋以及所罗门·贝茨均是该市一大型贩毒组织的成员。泰普警探在调查竖锯门的过程中无意发现了该贩毒组织的犯罪行为，但泰普警探执意追查竖锯门而放弃对该贩毒组织的进一步调查。随后，在一次对竖锯门老巢的突袭行动中，由于警探泰普未获取搜查许可，以及泰普的老搭档邢警探（Detective Sing）在该行动中不幸丧命（电锯惊魂第一部剧情），警长亨利·雅各布以此为由撤销了泰普警探的职位，以避免泰普将贩毒组织的幕后真相公诸于世。
不久，卡拉·宋被亨利警长所杀，而亨利警长随后被蒙面猪头人所杀。所罗门被蒙面猪头人推进针管池，警探约瑟夫在车站杀死莎拉，而后又被迈克尔所杀。迈克尔随后追捕竖锯来到了与坎贝尔相遇的房间。原来竖锯对坎贝尔说的“陌生人”原来就是迈克尔。