男性性早熟， 青春期发育过早出现鶒的现象。

性早熟指青春期发育过早出现鶒。一般定为男孩在9岁前、女孩8岁前出现青春期发育者性早熟可分为真性（又称为中枢性完全性）性早熟和假性（又称为周围性不完全性）性早熟两类。真性性早熟指下丘脑-垂体-性腺轴不适当地过早活跃，导致青春期发育提前出现，其表现与正常的发育期相同，第二性征与遗传性别一致，能产生精子或卵子，有生育能力。假性性早熟为由性腺中枢以外的因素而产生的性激素增多鶒，只有第二性征发育，但生殖细胞并无同步成熟、无生育能力。临床上真性性早熟比假性性早熟多见。 流行病学： 特发性性早熟一般为散发性散发病例以女性多见（女∶男约为4∶1）。少数可呈家族性（可能属常染色体隐性遗传）。病因不明，男性鶒在9岁前出现性发育，女性常在8岁前出现性发育。

男性性早熟是由什么原因引起的？

（一）发病原因

性早熟的病因很多，在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见。

（二）发病机制

1.真性性早熟

（1）特发性性早熟：一般为散发性，散发病例以女性多见（女∶男约为4∶1）。少数可呈家族性（可能属常染色体隐性遗传）。本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制（如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去），使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数，常在8岁前出现性发育（其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛），阴唇发育有色素沉着，阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。

患者血清LH、FSH水平增高，同时伴性激素水平增高。如连续多次采血，可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前，人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限，女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现性成熟现象，可诊断为性早熟。

在特发性同性性早熟中，散发性病例以女性多见，女∶男约为4∶1。在女性患者中，特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍。相反，在男性患者中，器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%。特发性性早熟的发病机制未明，推测可能是下丘脑活动提早所致。

家族性特发性性早熟主要累及男性成员，有一些家族数代均有发病，极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道，可能不同的家族具有不同的遗传方式。

特发性真性性早熟是男孩睾丸长大，阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎和阴毛生长，阴茎勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。女孩乳腺发育，乳晕和乳头长大，阴唇发育，色素沉着，阴道分泌物增多，阴毛生长，月经来潮。超声波检查可发现卵巢增大。此外，身体直线生长加速，骨龄提前，最终骨骺提前愈合，导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。

LH和FSH水平增高，如作频繁采血，可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。

当患儿出现性早熟的临床表现时，外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高，测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点：①促性腺激素水平增高，单次测定外周血，FSH增高的几率为80%～100%，LH为20%～70%，这可能与LH分泌呈脉冲方式有关，因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验，性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大，睾丸的大小通过触诊即可作出判断，而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查，颅脑CT扫描或磁共振成像（MRI）有助于排除颅脑内疾病，如果证明性早熟的中枢性，又排除颅内病变和其他病因，即可诊断为特发性同性性早熟。

家族性男性性早熟患者有阳性家族史，患者均为男性。男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟，而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌，出现女性假性性早熟。

（2）中枢神经系统疾病所致性早熟症：多由器质性脑病变所致。包括肿瘤（如下丘脑星形细胞瘤、神经胶质瘤、神经管母细胞瘤、错构瘤、松果体瘤、畸胎瘤等）、感染（如结核性肉芽肿、脑炎、脑脓肿等），以及囊肿、脑积水、脑外伤等。这些因素可因浸润、瘢痕、肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能，引起性腺轴系功能提前启动。其确切机制仍不清楚。但已发现错构瘤本身可分泌GnRH，松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质，松果体瘤还可因褪黑素（melatonin）减少而致性早熟。

本型性早熟的发育经过与特发性相似。两型区别在于特发性者不能查出相应病因，而本型能找出器质性颅内病变，可通过颅X线、CT、MRI等检查予以鉴别。

（3）原发性甲状腺功能低下伴性早熟：幼儿由于甲减，骨龄明显落后，严重的伴有生长和智力障碍。但有些患者却可出现性早熟，外生殖器提前发育、皮肤色素沉着，女孩可出现月经初潮和溢乳，其机制可能为甲状腺激素降低，对下丘脑的负反馈作用减弱，使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH，还可刺激垂体的PRL、LH和FSH分泌增多。这些激素作用于性腺、乳腺导致性早熟现象。本症在用甲状腺激素治疗后可好转。

（4）多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟（Albright syndrome）：患者有骨骼发育不良、躯干皮肤有棕色色素斑，常伴有性早熟。病因不明，有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关。有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿，血中雌激素增加，因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟。本病好发女孩，男孩极少。女孩表现为月经来潮、生殖器官发育成熟、乳腺发育，其性发育不按正常次序（正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮），因而认为它与真性性早熟有区别。

（5）Silver综合征：本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver于1953年首先报道，本症有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性发育早，而骨龄与性发育相比则明显延迟。其机制未明。出生后生长激素在正常范围，但如给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关。

（6）Williams综合征：Williams综合征为一种遗传性疾病，伴有许多器官的发育畸形，尤其是动脉狭窄，主要由于弹性蛋白（elastin）异常所致，其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失。由于此区的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致。病人有精神迟钝和学习障碍、认识和个性特殊。常有性早熟，12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期，骨龄正常或提前，其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体。

（7）睾酮中毒症（testotoxicosis）：又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症（familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation）。本综合征于1981年首先报道，患儿的阴茎增大，有时出生后即有肥大的阴茎。睾丸内的Leydig细胞、Seroti细胞成熟提前并有精子生成，有时伴有Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前，一般无LH的脉冲分泌特点，血睾酮升高达到成人水平，血DHEAS的水平与骨龄相当，但高于同龄正常人水平。本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生，睾酮的分泌亦不受抑制，有阴茎勃起和排精者可有生育能力，此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同，说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障碍，血FSH升高。偶尔本征为散发性，但绝大多数为家族性发病，曾有报道一家族中连续九代人发病，女性携带活化型突变的LH受体基因，而男性发病。

本征的病因已基本查明，LH/HOG受体分子量为8万～9万大小的糖蛋白。受体基因位于2p21。LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员，目前已有至少10多种错义的活化性突变类型，主要发生于542至581区段，由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激，因而发生性早熟。

2.男性假性性早熟 本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关，不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果。这类性早熟属于不完全性。

（1）产生促性腺激素的肿瘤：可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG、肝脏肿瘤产生LH样物质，促使性激素分泌增多。由于只产生一种促性腺激素，不能造成真性性早熟。这类患者几乎都是男性。外生殖器发育增大，但无生育力。

（2）雄激素产生过早过多：可由于睾丸Leydig细胞瘤（致睾丸单侧增大、血浆睾酮明显升高）或肾上腺病变（如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生、皮质醇合成受阻、ACTH分泌增加，刺激肾上腺分泌雄激素增加）引起血中雄激素水平增加。也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起。

（3）雌激素产生过多：如卵巢颗粒细胞瘤、卵巢囊肿或分泌雌激素的肿瘤，使女性外生殖器及第二性征过早发育，但无生殖细胞成熟。

以上使性激素产生过多的肾上腺或性腺疾病，都表现有尿17-KS升高，地塞米松抑制试验可抑制者常提示为肾上腺增生，而不抑制者提示为肾上腺肿瘤或性腺肿瘤。

（4）使用过多外源性雄激素或雌激素：Tiwary等报道，含外源性雌激素食物可导致女性假性性早熟，停服后自行恢复正常。

性早熟又分为真性性早熟和假性性早熟

1.真性性早熟

（1）特发性性早熟：一般为散发性，以女性多见（女∶男约为4∶1）。少数可呈家族性（可能属常染色体隐性遗传）。病因不明，女性常在8岁前出现发育，其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛，阴唇发育（有色素沉着），阴道分泌物增多。

男性在9岁前出现性发育，睾丸、阴茎长大，阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，阴茎勃起增加，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。

两性都表现为身材骤长，骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使成年身高变矮。性心理成熟也提前，少数可有性交史或妊娠史。

（2）中枢神经系统疾病所致性早熟症：其临床表现与特发性者相似，仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现。鉴别主要靠颅X线、CT、MRI等检查。

（3）原发性甲状腺功能减退症（甲减）伴性早熟症：少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟，可能由于甲状腺激素水平降低，负反馈减弱，使下丘脑TRH分泌增多，而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多，也刺激PRL、LH和FSH分泌增多，导致性早熟。

（4）多发性骨纤维异样增殖症（Albright syndrome）伴性早熟：患者有骨骼发育不良，躯干皮肤有棕色色素斑，常伴性早熟。病因不明。好发于女孩，男孩极少。其性发育顺序与正常不同：正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮，而本病是先有月经来潮（生殖器官发育已成熟），再有乳腺发育。

（5）Silver综合征伴性早熟：本征为矮小症，先天性半身肥大伴性早熟。出生时生长激素水平正常，但以后若给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关。本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。

（6）Williams综合征伴性早熟：本征伴有许多器官发育畸形，尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病。其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失。临床表现为智力迟钝、学习障碍、认知和个性特殊，常伴性早熟。鉴别诊断依据基因缺失的检测。

（7）睾丸中毒症伴男性性早熟：本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症。患者表现为阴茎增大，有的出生时即有肥大的阴茎。睾丸的Leydig、Sertoli细胞提前成熟并有精子生成，有时伴Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，有阴茎勃起和排精者可有生育能力。少数成人患者精子生成障碍。绝大多数为家族性发病，少数为散发性。其病因为LH/HCG受体基因（2p21）发生错义突变。

（8）先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟：先天性肾上腺皮质增生症如11-β羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者，经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后，血浆ACTH水平受抑制，肾上腺产生的性腺类固醇减少，但由于此期延误诊断和治疗，患者骨龄提前，如已达到青春期启动的界限值，患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活，引起性早熟，同样，以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。

2.假性性早熟 假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育、成熟属于不完全性，即仅表现为某些副性征的发育表现，但无生殖细胞（精子和卵泡）成熟，无生育能力。

男性性早熟应该做哪些检查？

1.性激素和促性腺激素测定 性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前男、女儿童血中FSH，女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆较高，而2岁后明显下降，至青春期开始后再度升高。青春发育开始前男童血睾酮《1.75nmol/L，雌二醇《37.5pmol/L;女童睾酮《0.7nmol/L，雌二醇《75.0pmol/L。真性性早熟时，LH、FSH升高，并有周期性变化，未完全建立周期性反馈关系之前出现昼夜波动，夜间睡眠时升高。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高，但由于正常高限与病理性低限有重叠现象，无严格的界限，故其诊断参考价值较少（尤其是早期）。必要时测定DHEAS、孕酮、17-羟孕酮、HCG。DHEAS与实际年龄和骨龄的关系能反映肾上腺功能初现，有助于真性性早熟的诊断。当促性腺激素未升高，而雌激素升高时应考虑卵巢或肾上腺肿瘤，若雄激素明显升高应考虑有异源性HCG分泌，血孕酮升高提示为黄体瘤，常见性早熟的生殖激素变化见表2。

2.GnRH或氯米芬兴奋试验 可了解下丘脑-垂体的功能状态。

（1）GnRH兴奋试验：真性性早熟注射GnRH后30min即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟，无反应或反应低下。乳腺过早发育者，该试验的反应为FSH峰值明显升高，而LH反应不明显，过去认为单纯促LH的反应情况，可鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟。近年研究发现4岁以下单纯乳腺过早发育的婴幼儿，该试验LH反应高峰值可》20 U/L，因而认为4岁以下的婴幼儿不能单凭LH反应情况来鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟，而要结合FSH对GnRH刺激的反应性进行判断。一般认为中枢性性早熟，GnRH刺激后LH/FSH》1，而单纯性乳腺早过发育，LH/FSH《1。

（2）氯米芬兴奋试验对判断下丘脑-垂体-性腺轴成：熟与否有一定价值，但目前已较少应用，试验前测FSH、LH作为基础水平，随后服用氯米芬100mg，连续5天，第6天复测FSH、LH后，若较基础值升高50%，说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。

3.尿17-酮测定 先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制试验，肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。先天性肾上腺皮质增生按不同类型有血浆17-羟孕酮升高，血浆11-去氧皮质酮升高，尿孕三醇增加。

1.左腕部X线照片测定骨龄，骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟，骨龄延迟者提示甲状腺功能低下。

2.蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等，有助于了解有无颅内病变，鞍上钙化提示颅咽管瘤，松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤，颅内肿瘤可引起眼底视盘水肿和视野改变。

3.脑电图、脑地形图脑器官性病变时，常有异常改变，部分特发性性早熟患儿，脑电图出现弥漫性异常，包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。

4.腹部和盆腔B超检查，可了解肾上腺和卵巢、子宫大小及形态，以及卵巢情况。

5. CT和MRI检查 CT和MRI头部检查可了解颅内病变，特别有助于明确颅内肿瘤，对于排除继发性真性性早熟亦有重要价值，而特发性真性性早熟上述检查均正常。对于鉴别肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤也有重要价值。有人在用MRI诊断中枢性性早熟时，根据垂体上部表现凹面程度进行分级（1级明显凹陷，2级轻度凹陷，3级扁平，4级轻度凸出，5级明显凸出），认为垂体分级对青春期前期儿童性早熟诊断有重要价值，4级以上者可高度怀疑中枢性性早熟可能。

1.真性性早熟的治疗（1）甲羟孕酮（甲孕酮）或氯地孕酮：可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外，可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4～8mg/d，对性 器官发育有抑制作用其缺点为对骨龄发育加速无影响长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩，停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用，可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道，用醋酸环丙孕酮（Cyproteroneacetate）每天110～170mg/m2长期口服，同时加用或单用醋酸布舍瑞林（Buserelinacetate）700～900µg/m2，鼻内喷雾健康搜索，使GnRH依赖性性早熟男孩在15.3岁时达到170cm身高，这说明用GnRH类似物亦可治疗GnRH依赖性性早熟。（2）环丙孕酮（赛普龙，Cyproteroneacetate）：这是孕激素的衍生物，既能与雄激素受体结合，鶒在受体水平阻断睾酮和DHT的作用，又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体抑制促性腺激素的合成与释放。本药最早用于治疗前列腺癌，1962年用于治疗性早熟。口服每天剂量70～100mg/m2，或用肌注100～200mg/m2，每2～4周1次。对性 器官成熟有明显抑制作用，对骨龄加速的抑制作用不肯定。副作用除可有头痛疲乏、失眠、恶心外，对ACTH分泌也有抑制作用因而长期用药要观察肾上腺皮质功能的变化。（3）GnRH激动剂（GnRH-A）：GnRH是鶒一单链10肽结构，通过改变部分氨基酸结构产生的类似物，其生物效能比原型分子强几倍至数10倍。GnRH的生理作用有剂量的双重性小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用，连续大剂量注射起抑制作用。利用此原理临床上用GnRH激动剂治疗性早熟。目前临床应用较多的有布舍瑞林每天10～20µg/kg皮下注射或600µg鼻吸，每6小时1次。戈那瑞林（促黄体激素释放因子Deslorelin），每天4～10µg/kg皮下注射或每天LRFA4µg/kg鼻吸入。一般GnRH激动剂注射后在数天内可使GnRH、睾酮、E2水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平，渐至睾酮雌激素完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至5～6cm/年。第二性征发生改变女孩乳腺缩小、阴毛减少月经减少，男孩睾丸缩小阴毛变稀少阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用，但到青春期年龄就应停止使用。现又有应用GnRH拮抗剂类似物治疗者，可使性激素水平迅速下降（避免了GnRH-A用药后的刺激相），疗效更好。对于Albright综合征患者，目前认为并非是由于性腺中枢提早启动的真性性早熟用此类药无效。此外，家族性 男性性早熟用GIRH-A无效，可用螺内酯（安体舒通）和睾丸酮内酯（一种芳香化酶抑制剂）联合治疗（4）酮康唑（Ketoconazole）：可用于男性特发性性早熟用GnRH-A治疗无效者该药主要影响类固醇17～20裂解酶，从而干扰睾酮生成鶒。每天200～600mg，分2～3次口服鶒。（5）达那唑（Danazol）：是人工合成的一种甾体杂环化合物系17α-乙炔睾酮衍生物，有抑制卵巢雌激素合成和卵巢滤泡发育作用还有抗促性腺激素作用及轻度雄激素作用。也可用于性早熟治疗。

2.假性性早熟治疗 由于是非依赖GnRH的性早熟，故用GnRH激动剂（GnRH-A）治疗无效，可依据病情选用甲羟孕酮睾酮内酯、螺内酯（安体舒通）、酮康唑等。在正常的青春期发育中，男性的身材发育和骨成熟依赖于雌激素鶒的作用。Feuillan等主张用睾内酯（Testolactone）结合抗雄激素药物螺内酯治疗。如为GnRH依赖性性早熟则用GnRH类似物治疗螺内酯睾酮和Deskorelin可用于治疗家族性 男性青春期发育提前患者，可使生长过度和骨龄控制在正常范围内。在原发病的治疗方面先天性肾上腺皮质增生者可用糖皮质激素辅以必要的矫形治疗（如切除肥大的阴蒂等）对颅内、睾丸、卵巢、肾上腺及其他部位肿瘤应行手术或放射治疗。

预后： 假性性早熟只有第二性征发育无生育能力。

必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑垂体、性腺和肾上腺器质性病变。实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性，LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤。如无器质性病变可查，可继续追踪观察，但应排除LH受体基因突变可能。非促性腺激素依赖性性早熟（gonadotropinindependentprecociouspuberty）的病因主要在性腺和肾上腺。因分泌过量性腺激素所致但必须注意，有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样，可自主合成和分泌促性腺激素。

根据病因和实验室检查，鉴别性早熟是否为促性腺激素依赖性，下丘脑垂体、性腺和肾上腺器质性病变。9岁以前男孩发生性早熟常提示为器质性病变所致。

特发性性早熟一般为散发性，少数可呈家族性（可能属常染色体隐性遗传）。可做遗传基因方面检查，及时发现。