2003年,与
福山雅治、
松岛菜菜子一起合拍日剧《
美女或野兽》,白石美帆在该剧中扮演的美丽气象播报员给观众留下了深刻的印象。
2005年7月,出演由
伊藤淳史、
伊东美咲主演的爱情励志剧《
电车男》,凭借剧中男主角的同事阵釜美铃一角获得第46届日剧学院奖最佳女配角奖。同年,白石美帆首度被拔擢担任电影女主角,出演导盲犬电影《贝鲁娜的尾巴》。该片于10月25日在
东京电影节首映,2006年9月30日在日本全国公开上映。
2011年4月,搭档
永井大主演于29日上映的喜剧片《
阪急电车》派生企划——au手机日剧《征志和由纪的故事》。与此同时,她还参演了由
武井咲主演的朝日台漫改日剧《明日香工高进行曲》,在其中饰演医务室老师杉崎加奈子。
2018年1月13日,白石美帆与长野博向媒体发送联名传真,宣布了她的怀孕消息。5月11日,2人向媒体发表联名传真,宣布长子出生。2019年11月22日,宣布第二个孩子出生,母女平安。