汉元鼎六年（前111年），汉武帝派伏波将军路博德、楼船将军杨仆平定南越，设置南海、苍梧等7个郡，开始设置端溪县。隶属交州刺史部苍梧郡。

汉武帝元鼎六年（西元前111年），南越国灭，设九郡十五县，其一为端溪县（县治在今德庆学宫东北，已为民居），因县治在端溪（今大涌河）水口而得名。县境北起车牛山、大鼎山，南到罗定江源头，东越悦城河与洚水流域，西至罗旁水、陆溪一带。范围为今德庆、罗定、郁南、信宜、云安区、云城区等地，也是端溪县辖地最辽阔的时期。1986年信宜县地方志办公室数人到德庆溯源，每人曾在端溪水口舀饮一碗水，可谓“饮水思源”。

晋太康元年（西元280年），在端溪县东部设立元溪县（县治在今悦城镇旧县村），在端溪县西南部设都罗县、武城县(今郁南县都城镇一带)，永和五年（西元349年）又从端溪县析出，设置晋化县(今郁南南江口一带)，龙乡县、夫阮县（在今罗定）。刘宋元嘉年间(西元424～453年)， 都罗、武城两县合并，易名为都城县（都城之名，由此而来）；从端溪县析出设置安遂县(县治在今郁南县连滩镇)，大明四年（西元460年）又割端溪、元溪县地设乐城县（县治今悦城镇水口）、宾江县（县治今九市镇）、文招县（县治今凤村镇）、悦城县（县治今播植沙村）。萧齐时（西元479～502年），在端溪县地又设置威城县（县治在今郁南建城镇）。自始直到宋朝开宝四年（西元971年），端溪县地仅管辖今德庆县西部（今德庆、高良、官圩、马圩、新圩、回龙镇）一隅之地。

宋开宝五年（西元972年），悦城县、晋康县、都城县三县并入端溪后直至明初。端溪县下辖金林、悦城、都城与晋康共四乡六十四里。辖地包括今德庆县、郁南县、云城区、云安区。

明朝洪武九年（西元1376年）撤销端溪县，其地由德庆州直接管辖。端溪县这个建置从汉武帝元鼎六年（西元前111年）开始，历经历史洗礼，沿用了一千四百八十七年之后到明太祖洪武九年（西元1376年）结束，从此成为了历史名词。