第一次上田城之战（1585年）是德川氏和真田氏之间的战争。又被称为神川合战

天正10年（1582年）3月，武田氏在织田信长征伐武田氏之后灭亡。由甲斐至信浓、上野等过去武田的领地被分给织田家的家臣，武田旧臣的信浓国人众成了织田政权的家臣。同年6月，织田信长在京都横死（本能寺之变），北条家虽然先前和织田家友好，但北条氏此时直率5万6000名士兵对织田领地的上野进攻，在神流川之战中击破被看作织田政权关东管领的泷川一益率领的2万士兵，泷川一益向原处地的伊势逃去。此时之际甲斐河尻秀隆因为领地发生一揆战死、北信浓森长可撤离美浓、南信浓毛利秀赖撤离尾张，织田在上野甲斐等地领土遭越后上杉景胜、相模北条氏直势力侵攻，家康率军平定，天正壬午之乱开始了。

在天正壬午之乱后一直负责压制甲斐的德川家康攻向南信浓，上杉氏攻向北信浓，而北条氏则从上野国越过碓冰峠攻击东信浓。这时自东信浓对西上野保持着势力的真田昌幸虽然属于北条那方，但是当德川攻击东信浓时叛逃向德川方。

同年10月，德川和北条达成和睦相处，但条件是真田氏的上野沼田必须和北条的信浓佐久郡交换。

隔年（1583）真田昌幸着手建造上田城，和围绕着沼田和吾妻地区的北条氏对抗著。

天正13年（1585）德川家康到达甲斐，透过北条家协调要求真田昌幸归还沼田城，但昌幸以此地为我故有支配而拒绝，并与敌对关系的上杉氏友好。同年7月，回到滨松城的家康得知真田昌幸谋反，立即于8月派家臣鸟居元忠、大久保忠世和平岩亲吉共领7000兵力开赴上田城。

德川军取道北国街道，之后在上田盆地附近的国分寺展开进攻。兵力只有1500人的真田军，昌幸留在上田城，长子信之布阵在支城户石城，昌幸的从兄弟矢泽赖康与上杉派出的援军共同守卫另一支城矢泽城。

8月2日德川军进攻二丸遭受猛力反击而撤退，在撤退期间同时遭到上田城城兵的追击和来自户石城的侧面攻击，德川军因而陷入混乱，在追击战中矢泽城的士兵六同时出击。结果在神川，德川军多数的士兵溺死。真田军凭借的地形之利使德川军战死达1300人，而自己只损失40人。

隔天，在德川军布阵地附近的小豪族丸子氏支持真田军，与他们在丸子城附近顽强抵抗敌方进攻达20天。不久真田方得知上杉军派出增援部队，家康的援军井伊直政、大须贺康高和松平康重一时下令撤退，28日德川军开始撤退。大久保忠世诸将还留在城内打算奋力一拼。但是11月德川的谱代重臣石川数正出奔到丰臣家，至此德川军完全放弃，全军退出。

此战在《真田军记》和《三河物语》都有记录。真田昌幸因此被评为拥有优秀智谋的武将，也因此，家康对真田氏评价颇高，故改采怀柔政策，将本多忠胜女儿本多小松嫁给昌幸长子信之。

真田氏后来臣服丰臣，外交势力也因为这一战而扩大，从领主身分跃升成大名。