第一次国府台合战结束。北条氏纲的获胜，使北条家夺取关东南部，势力再向安房下总方向扩展。自此，在关东地区，除里见、佐竹两家外，再无人敢挑战北条家，北条氏关东为王的局面正式形成。
天文二十三年（1554），氏康与甲斐的武田氏，骏河的今川氏
和睦，组成甲，骏，相三国同盟以对付越后的长尾景虎。里见义尧看到三国同盟成立连忙与长尾景虎通谊，成立了房，越同盟与小田原北条氏对抗。里见氏以房总一地方与群雄相争在东国的舞台上登场了。
永禄三年（1560）北条氏康率
大军侵入房总，围里见义尧的本处久留里城。义尧慌忙遣急使请求越后的长尾景虎派援兵相助，接受请求的景虎从关东出阵了，恐防北条方诸城被攻落的氏康解除久留里城的包围，进入武蔵河越城。于是，久留里城的危机过去了。之后，义尧随着越后军在关东的进出追击北条氏势力，侵略从上总蔓延到了下总。次年，景虎以破竹之势席卷关东，逼近相模。受到北条氏圧迫的关东诸大名都集结在景虎麾下，氏康的利根川，多摩川防线防卫失败，小田原城被包围了。越後军的主力与关东诸将的联合军杀到了小田原城下，义尧的儿子义弘为大将的里见军也在其中。
永禄六年（1563）六月、上杉谦信回到了越后，武田信玄在北条氏康的诱使下，侵入关东。闻知情况后的谦信再度出马关东，进入上野厩桥城。同时，谦信送信给里见义尧，要求他们出阵。义尧派里见义弘率安房，上总军北上进入下总并于翌年正月四日进入国府台城，主力在市川
布阵，号称有1万2000军力。与岩槻城的太田三乐斋资正联络，岩槻城送来兵粮。看到里见氏的动向后，在下总小金高城氏的江戸城的北条氏康察知了里见氏要进击下总，武蔵。氏康决意全力阻止里见军，并决定与里见军进行决战。他发檄急命相模，伊豆，武蔵的一族家臣参阵，出兵2万。
正月七日，北条军率先出兵江户城采取攻势。原本北条氏的计划为，北条军和千叶军连携作战夹击里见军，这对于兵力及地势都占有优势的北条方当然是个好战术。然而，担任先锋的江户城将远山纲景及富永直胜由于针对太田康资的离反未能事先察觉，觉得职责有亏，在与本队北条纲成队会合前，于现在的“矢切之渡”附近渡过江户川向里见军攻击，试图与国府台城内的千叶军协同作战进行夹击，然而里见军的反击激烈，远山、富永先后阵亡，远山纲景的女婿舍人源太左卫门经忠随后也战死。
里见军的大胜使得士气高涨，同时看到了北条军的撤兵动作，不免产生了骄躁之气。正当里见义弘因胜利庆祝，放任兵士喝酒及跳舞时，正月八日天候未明前，北条军再度渡过江户川夜袭里见军。酒宴之后的里见军阵势大乱。更由于北条军调略工作下，里见军的主力土岐为赖在战场上背叛，造成笔头重臣正木信茂战死，重臣安西实元把坐骑给徒步中的义弘，并做为义弘的替身，往敌中突击而战死。里见义弘由土气城主酒井胤治救出，顺利自战场脱逃。
合战大胜后的北条军南下追击败走的里见军，先锋进入上总，攻落了椎津城。其后就不再深追，因为恐防当时关东出马中的谦信从背后袭击。但里见氏内部却因为惨败而产生了动摇，以重臣正木时忠为首的大量家臣很快投靠了北条氏。
里见家的势力陷入一度衰弱。直到永禄十年（1567）八月二十三日在御船山（三船山、三船台）合战中找到了机会，击败北条军。后来利用武田、北条的交恶，里见氏再次将势力恢复到了第二次国府台合战之前的样子。