米力农,化学名称为1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4’-双吡啶]-5-甲腈,是一种有机化合物,化学式为C12H9N3O,临床上用于慢性充血性心力衰竭,顽固性心力衰竭。
化合物简介
基本信息
化学式:C12H9N3O
分子量:211.219
CAS号:78415-72-2
EINECS号:278-903-6
RTECS号:DW1762000
理化性质
密度:1.344g/cm3
熔点:313-316℃
沸点:448.7ºC
闪点:225.2ºC
折射率:1.622
外观与性状:灰白色固体
计算化学数据
疏水参数计算参考值(XlogP):无
氢键供体数量:1
氢键受体数量:3
可旋转化学键数量:1
互变异构体数量:7
拓扑分子极性表面积:65.8
重原子数量:16
表面电荷:0
复杂度:419
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:0
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
用途
新型非苷类非儿茶酚胺类强心药,磷酸二酯酶抑制剂,为氨力农的同类药物,其作用机理与氨力农相同,耐受性较好。有扩张血管平滑肌作用,能降低心脏负荷,还能极好地改善肾脏和肌肉供血。无严重不良反应。适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
药典信息
基本信息
本品为1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-双吡啶]-5-甲腈,按干燥品计算,含C12H9N3O不得少于98.5%。
性状
本品为类白色结晶性粉末,无臭。
本品在水或乙醇中几乎不溶,在稀盐酸中略溶。
鉴别
1、取约20mg,加1mol/L盐酸羟胺的丙二醇溶液2mL和1ml/L氢氧化钾的丙二醇溶液2mL,水浴上煮沸2分钟,加入5%三氯化铁试液1滴,应显红到紫红色。
2、取约20mg,加吡啶2mL溶解后,加硝酸银溶液8mL,即发生白色沉淀。
3、取约20mg,加乳酸0.2mL溶解后,用水稀释成每1mL中含6μg的溶液,照分光光度法(通则0401)测定,在266nm与325nm波长处有最大吸收。
4、本品的红外先吸收图应与对照品的图谱(光谱集749图)一致。
检查
氢氧化钠溶液的澄清度与颜色
取本品1.0g,加氢氧化钠试液10mL溶解后,溶液应澄清无色(通则0902第一法),如显色,与黄色2号标准比色液(通则0901第一法)比较,不得更深。
有关物质
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液:取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含2mg的溶液(必要时,在80℃水浴中加热使溶解)。
对照溶液:精密量取供试品溶液1mL,置100mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取1mL,置10mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液:取杂质Ⅰ对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含2µg的溶液。
系统适用性溶液:取米力农与杂质Ⅰ对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成每1mL中各约含20µg的溶液。
色谱条件:用辛基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸氢二钾溶液(取磷酸氢二钾2.7g,加水800mL溶解后,加三乙胺2.4mL,用磷酸调pH值至7.5)-乙腈(80:20)为流动相,检测波长为220nm,进样体积20μL。
系统适用性要求:系统适用性溶液色谱图中,杂质Ⅰ峰相对于米力农峰的保留时间约为0.6,杂质Ⅰ峰与米力农峰的分离度应大于4.0。
测定法:精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
限度:供试品溶液色谱图中,如有与杂质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计,不得过0.1%,其他单个杂质峰面积不得过对照溶液主峰面积的0.5倍(0.05%),其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0》1%)。
残留溶剂
照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定。
供试品溶液:取本品约0.1g,精密称定,置10mL量瓶中,加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液:分别取乙酸乙酯由甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸各适量,精密称定,用二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1mL中约含乙酸乙酯50µg、甲醇30µg、二氯甲烷6µg、N,N-二甲基甲酰胺8.8µg与醋酸50µg的混合溶液。
色谱条件:以聚乙二醇(PEG-20M)为固定液的毛细管柱为色谱柱,起始温度为40℃,保持8分钟,以每分钟20℃升温至200℃,保持4分钟,进样口溫度为250℃,检测器温度为250℃,进样体积1µL。
系统适用性要求:各成分峰之间的分离度均应符合要求。
测定法:精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入气相色谱仪,记录色谱图。
限度:按外标法以峰面积计算,乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺与醋酸的残留量均应符合规定,
氯化物
取本品1.0g,加水50mL,充分振摇,滤过,取滤液25mL,依法检查(通则0801),如发生浑浊,与标准氯化钠溶液7mL制成的对照液比较,不得更浓(0.014%)。
干燥失重
取本品,在105°C干燥至恒重,减失重量不得过1.0%(通则0831)。
炽灼残渣
取本品1.0g,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
取约0.16g,精密称定,加冰醋酸30mL,60℃以下加热溶解,放冷,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色,并将滴定结果用空白试验校正,即得。每1mL的高氯酸液(0.1mol/L)相当于21.12mg的C12H9N3O。
类别
强心药。
贮藏
密封,在干燥处保存。
制剂
米力农注射液。
药品简介
药理作用
本品是磷酸二酯酶抑制剂,为氨力农的同类药物,作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效,兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10~30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高,细胞内钙增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。而与肾上腺素受体或心肌细胞Na+、K+,ATP酶无关,其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致,从而可降低心脏前、后负荷,降低左心室充盈压,改善左室功能,增加心脏指数,但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关,小剂量时主要表现为正性肌力作用,当剂量加大,逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时,其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重,不宜长期应用。
药代动力学
口服30min起效,达峰时间为1~3h,作用要维持4~8h。心力衰竭患者的生物利用率为76%。血浆半衰期为1h,而心力衰竭患者则延长达2h以上。米力农近80%~85%以原形经肾排出,故肾功能受损时,半衰期延长,用量应适当减少。
适应症
适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。
用法与用量
静脉注射:负荷量 25~75ug/㎏,5~10分钟缓慢静注,以后每分钟0.25~1.0μg/㎏维持。每日最大剂量不超过1.13mg/㎏。
口服:一次2.5~7.5mg,每日4次。
不良反应
较氨力农少见。少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等。过量时可有低血压、心动过速。长期口服因副作用大,可导致远期死亡率升高,已不再应用。
禁忌症
低血压、心动过速、心肌梗死慎用;肾功能不全者宜减量。
注意事项
1、用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。
2、不宜用于严重瓣膜狭窄病变及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心脏病患者慎用。
3、合用强利尿剂时,可使左室充盈压过度下降,且易引起水、电解质失衡。
4、对房扑、房颤患者,因可增加房室传导作用导致心室率增快,宜先用洋地黄制剂控制心室率。
5、肝肾功能损害者慎用。
6、尚无用于心肌梗死、孕妇及哺乳妇女、儿童,应慎重。
药物相互作用
1、与丙吡胺同用可导致血压过低。
2、与常用强心、利尿、扩血管药合用,尚未见不良相互作用。
3、与硝酸酯类合用有相加效应。
4、有加强洋地黄的正性肌力作用,故应用期间不必停用洋地黄。
配伍禁忌
1、以生理盐水或5%葡萄糖液稀释后使用,不能用含右旋糖酐的溶液稀释。
2、与速尿混合立即产生沉淀。
中毒
米利酮(甲氰吡酮、甲氰利农、米力农)为氨力农的同系物,兼有正性肌力作用和血管扩张作用,但其作用较强,为氨力农的20~30倍,增加心脏指数优于氨力农,对动脉压和心律无明显影响。本品口服0.5h生效,1~3h达最大效应,作用维持4~6h,半衰期4~6h,80%从尿排出。
口服每次2.5~7.5mg,2~3/d,1d总量30mg。静脉滴注每次1.25~2.5mg,0.25~0.75μg/(kg·min),极量为56mg。
临床表现
头痛、胸痛、失眠、腹泻、低血压、震颤、肌无力、血小板减少、低血钾、心律失常以及甲状腺功能亢进。
治疗
1、立即停药。
2、低钾时可以补充钾,轻症时口服,3/d,1~2g/次;重症时将氯化钾加入5%葡萄糖500mL中静脉滴注。
3、如出现心房纤颤可选用快速洋地黄类药物;如出现室性期前收缩、室速、室颤可选用利多卡因静注。
4、肝功改变较重者可用保肝治疗药物,甘利欣150mg加入5%葡萄糖250mL静脉滴注及口服联苯双酯等。
安全信息
安全术语
S36/37/39:Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.
穿戴适当的防护服、手套和眼睛/面保护。
S45:In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).
发生事故时或感觉不适时,立即求医(可能时出示标签)。
危险术语
R23/24/25:Toxic by inhalation, in contact with skin and if swallowed.
吸入、与皮肤接触和吞食是有毒的。