米歇尔·莫娜汉高中毕业之后前往芝加哥,并在哥伦比亚学院主修新闻学,期间兼职做模特来补贴家用。然而,她因薪资状况逐渐对新闻业的发展前景失去信心,且为在模特行业得到发展,故在最后一学期放弃学业。在父母的支持下,米歇尔·莫娜汉前往纽约,开始接拍杂志广告的拍摄,以及在时装展上走秀。
2000年,米歇尔·莫娜汉首次涉足影视圈,出演由华纳兄弟出品的电视剧《暑期班的夏天》,这也是其演艺生涯的处女座。2001年,参与电影《香水》的拍摄,但她在该片的表现反响平淡。2002年,因在二十世纪福克斯制作的剧情片《
不忠》中饰演配角林赛而为人熟知;该年起,出演电视剧《
高校风云》,凭借该剧而得到更多的发展。
2003年起,米歇尔·莫娜汉把精力完全投入到电影的摄制上,在该年出演剧情片《
三代同堂》。2004年,出演电影《
冬至》;同年,与
布拉德·皮特、
安吉丽娜·朱莉等人合作,参与动作类电影《
史密斯夫妇》的拍摄。2005年,出演由根据真实事件改编的剧情片《
决不让步》;同年,与
小罗伯特·唐尼合作,出演惊悚喜剧片《
小贼、美女和妙探》,并凭借该片被美国科幻、奇幻和恐怖片学会提名为第32届土星奖最佳女配角。