汉防己甲素（Tetrandrine），别名粉防己碱、汉防己碱，是一种白色固体的化学品。化学名称(S,S)-(+)-粉防已碱;，分子式为C38H42N2O6，分子量为622.75000，熔点217～218℃，几乎不溶于水、石油醚，溶于乙醚等。汉防己甲素为抗高血压药，临床上主要用于治疗轻、中度高血压，亦可用于高血压危象。

中文名称：汉防己甲素

中文别名：(S,S)-(+)-粉防已碱; (1β)-6,6',7,12-Tetramethoxy-2,2'-dimethylberbaman; 粉防己碱;

英文名称：D-Tetrandrine

英文别名：sinomeninea; TETRANDRIN; Tetrandrine; hanfangchin A; fanchinine;

CAS号：518-34-3

MDL号：MFCD08689909

RTECS号：XE9350000

PubChem号：24900066

分子式：C38H42N2O6

化学结构：

分子量：622.75000

精确质量：622.30400

PSA：61.86000

LogP：7.03820

外观与性状：白色固体

密度：1.17 g/cm3 (20ºC)

熔点：219-222ºC

沸点：710.5ºC at 760 mmHg

闪点：175.8ºC

折射率：1.585

稳定性：Stable at normal temperatures and pressures.

储存条件：Keep container tightly closed. Keep container in a cool, well-ventilated area. Do not store above 20ºC.

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:6.4

2.氢键供体数量:0

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:4

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积61.9

7.重原子数量:46

8.表面电荷:0

9.复杂度:979

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

1.免疫系统疾病汉防己甲素可明显抑制关节炎的发展且作用强于阿司匹林，可应用于类风湿关节炎治疗。

2.心血管系统疾病汉防己甲素不仅有钙拮抗作用，可抑制心室肌细胞的T型和L型钙通道，且与M受体相互作用，能阻断钙激活的钾通道，成为治疗阵发性室上性心动过速的一种治疗方法。

3.消化系统汉防己甲素在保护肝细胞和抗肝纤维化方面具有一定作用。

4.眼科疾病汉防己甲素用于眼部炎症治疗，包括葡萄膜炎、角膜炎及其导致的视网膜病变。

5.其他汉防己甲素对链霉素所致的急性肾毒性效应有明显的拮抗作用，能减轻肾小管上皮细胞的凋亡及增殖，保护肾脏功能，对急性缺血再灌注肾损伤有保护作用，能明显降低血清肌酐和尿素氮水平，改善肾小球滤过率与肾血浆流量，延缓肾小球硬化的发展。

汉防己甲素属生物碱, 植物原料为粉防己(根)。 提取分离的原理为较高含量的或主要成分和溶解差异, 称为酸水渗漉, 分离方法如下:

2.低压柱层析分离汉防已甲素和乙素

低压柱层析在低压下(0.5～3kg/cm2, 一般0.3～1.2kg/cm2)采用颗粒直径介于经典柱层析(100～200μm)和 HPLC(～37μm)之间的薄层层析用硅胶(或氧化铝)H或 G(50～ 75μm)作为填充剂的一种柱层析柱, 其基本原理与 HPLC相同, 分离效果也介于经典柱与HPLC之间, 用减压干法装柱, 铺层紧密均匀, 层析带分布集中整齐, 同时薄层层析的最佳分离溶剂系统可以直接用于低压柱层析, 它是一种分离效果较好, 设备简单, 操作方便, 快速的方法。 适宜和于天然产物的常量制备性分离。

(1)装柱

减压干法装法 , 层析柱规格:柱长30cm, 内径2cm, 共装硅胶约30g(高约 22cm)2.2 拌样加样 取汉防已碱约150mg, 加少量丙酮热溶(刚溶为度)用滴管加到1.5g硅胶上, 仔细拌匀, 水浴上蒸干, 碾细, 通过一个长颈漏斗小心加在柱顶, 轻轻垂直顿击 , 待样品表面平整不拌动时, 上面再盖约 1～ 2cm高的空白硅胶, 再加盖一园形滤纸片, 压紧。

(2)洗脱

先检查从空压机至层析柱各阀门管道是否正常, 关紧各个阀门, 开动空压机至额定压力 (5.8kg/cm2)待用。 用滴管顺层析柱柱壁仔细加入少量洗脱剂(环已烷 -惭酸乙酯 -二乙胺 /6:2:0.8), 当液面达到一定高度时, 再一次加入其余洗脱剂(共约 250ml), 迅速在柱顶上装上玻璃标口塞接头, 用铁夹压紧 (防加压时接头冲开 ), 小心开启空压机阀门, 再开针形阀和空气过滤减压器, (注意:压力过大。 玻璃柱会炸, 一般 2kg是安全的, 必要时可戴防护面罩 )调动所需压力, 0.6～ 1.2kg/cm2, 约 40分钟后流出, 控制流速 1ml/分, 每 10分钟左右一管 , 收12～15份, 洗脱全过程约3小时。

(3)检查

各流份分别移入小玻璃蒸发器中 , 于水浴上浓缩, 分别通过 TLC检查, 吸附剂:硅胶 G, 展开剂:环已烷 -乙酸乙酯 -二乙胺 /6:3:1, 改良碘化铋钾试剂喷雾显色, 以汉防已甲素、乙素为标准品对照, 合并相同组分, 分别获得甲、乙素粗品, 用丙酮重结晶, 测定。

取本品粉末 1g , 加乙醇 15ml, 加热回流 1小时, 放冷,滤过, 滤液蒸干, 残渣加乙醇 5ml使溶解, 作为供试品试液。另取汉防己碱与防己诺林碱对照品, 加氯仿制成每 1ml中各含 1ml的混合溶液, 作为对照品试液。 吸取上述两种试液各5μl, 分别点于同一硅胶 G薄层板上 , 以氯仿 -丙酮 -甲醇(6:1:1)为展开剂, 展开, 晾干, 喷以释碘化铋钾试液。 供试剂品色谱中, 以与对照色谱相应的位置上, 显相同颜色的斑点。

1.滴定法

精密称取粉防己提取的浓缩物适量 , 至烧杯中, 用少量的水溶解后加入适量硅藻土 (Celite535), 充分拌匀, 于 150℃干燥, 呈粉末状, 定量转移到滤纸袋中, 置沙氏提取器中, 以乙醚 -氯仿 -乙醇 -10%氨水 (28 :8 :2.5:1)混合溶剂回流提取至薄层检查无生物碱反应为止 。 提取液于水浴上溶剂至干, 加入乙醚 -氯仿 -乙醇(28 :8 :2.5)混合液适量 , 回流溶解并转至蒸发皿中 , 加入中中性氧化铝 1.5g, 拌匀, 于水浴上小心挥去溶剂后, 至 105℃烘箱干燥半小时, 于干燥器中放置室温, 装到氧化铝柱上端 (柱径 15cm, 装 4g氧化铝 ), 用乙醇洗脱 , 至至薄层检查无生物碱斑点, 洗脱回流溶剂至干 , 加入少量无水微热使溶解, 精确加入0.05mol/l盐酸溶液 25ml, 加甲基红 -亚甲基蓝混合指示剂2滴 , 用 0.05mol/l氢氧化钠溶液滴至终点 , 同法做空白 , 按下式计算:

生物碱量(mg)=NaOH(V1-V2)*622.7*1000/2000

V1=空白消耗 NaOHml数；

V2=样品消耗 NaOHml数

2. 高效液相色谱法

精密称取 0.1g过 40 目的样品于5ml量瓶中 , 加 4ml流动相冷浸 12小时 , 超声波提取 30min,取上清液 5ml进样。 不锈钢柱 250mm*4mmID, 填充气 YWG-C18;流动相为甲醇 -乙氰 -水(3:1:1)含 0.06%二乙胺,超声波脱气;温度 20-25℃, 流速 1.0ml/min;λ=242mm;纸速 0.25mm/min。 线性范围在 0.2-1.5μg之间。

3.反向高效液相色谱法

取汉防己甲素供试品约 25.0mg, 精密称定 , 置于 25ml容量瓶中 , 用流动相溶解并稀释至刻度, 摇匀, 得 1.00mg/ml的供试品储备液。 精密吸取汉防己甲素供试品储备液定量, 用流动相定配制浓度为 10μg/ml的溶液, 摇匀, 取 10μl注入液相色谱仪进行测定, 将测得的峰面值代入回归方程计算浓度求出样品含量。

本品对正常及高血压动物均有明显的降压作用。降压作用主要由于扩张阻力血管，使外周阻力降低，初期降压则可能与其对左心室收缩功能的抑制有关。其作用原理亦系钙拮抗作用所致，能直接松弛血管平滑肌。对心脏有负性肌力作用、负性频率和负性传导作用，降低心脏耗氧量，可延长心肌不应期和房室传导，也与其钙拮抗作用有关。

卞如濂等经动物实验表明，汉防己甲素能对抗过敏介质的作用与释放。表现为对组胺、乙酰胆碱引起的豚鼠哮喘及离体回肠平滑肌的痉挛性收缩具有抑制作用。其作用与剂量呈依赖性，用药32、48ug/ml均对5-羟色胺增加大鼠皮肤血管通透性有显著的抑制作用。另外，对右旋糖酐诱发大鼠腹腔大细胞释放组胺也有明显的抑制作用。根据上述结果提示，认为汉防己甲素既是一个过敏介质拮抗剂，又是一个过敏介质阻滞剂，对过敏反应具有可靠的对抗及治疗作用。

Tet可使血清 Ⅲ 型前胶原、血清及肝HA明显降低 ,肝内胶原沉积减少 ,提示 Tet可用于治疗慢性肝病之肝纤维化。

在缺氧性肺动脉高压犬 ,Tet能明显降低升高的肺动脉压和肺血管阻力 ,并能提高 CO和氧搬运能力 ,而对系统循环和血气水平无明显影响。Tet 主要通过抑制肺小动脉胶原纤维的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化 ,使肺小动脉管腔狭窄明显减轻 ,肺动脉压降低 ,从而部分阻抑肺动脉高压的发展。

在制备 Proα1(Ⅰ)、 Proα1(Ⅲ ) 胶原 cDNA探针的基础上 ,采用斑点及原位分子杂交技术 ,观察Tet 对矽肺组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的 m RN A的影响。 由此认为矽肺组织胶原积聚是由石英粉尘引起胶原基因的表达增强所致，TET能直接或间接地抑制胶原基因的转录 ,从而减少病变组织中胶原蛋白的合成。

Tet 有显著降压作用并能极显著降低高血压患者血内脂质过氧化物 (LPO)、血栓素 (TXB2) 水平 ,极显著升高SOD、前列环素 ( 6-keto-PGF1α)水平 ,降低 TXB2/6-keto -P GF1α比值。汉防己甲素降压机制是阻滞心肌和血管平滑肌电压依赖式钙通道及升高 6-keto-PGF1α水平所致。

Tet 有显著降低心肌耗氧指数的作用 ,与硝苯吡啶相比 ,无显著差异。 因此Tet是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血 -再灌注损伤的有效药物。

(1)对实验性葡萄膜炎的治疗作用：Tet抑制实验性葡萄膜炎 ,除了其抗炎作用外 ,还与其抑制体液和细胞免疫反应有关。

(2)对前色素膜炎的作用：Tet的抗前色素膜炎的机制可能与其降低细胞内。

(3)对视网膜母细胞瘤的作用: Tet在低剂量 ( 0. 1μg /mL) 时 ,虽对Rb44细胞无直接抑制作用 ,但可明显增加放射线对 Rb44细胞的杀伤作用。随着药物浓度的增加 ,细胞杀伤率增高 ,放射前后给药无明显差别。 Tet 主要通过抑制细胞的潜在致死性损伤的修复增加放疗效果。

用 MTT法检测柔红霉素 ( DNR) 及高三尖杉酯碱 (HHT )对白血病细胞的毒性作用 ,并观察Tet对两种化疗药物细胞毒性的影响。 结果Tet可明显提高 DNR及 HHT 对耐药细胞 ( K562/AO2 , K562 / HHT ) 的毒性作用。

有人通过动物实验观察汉防己甲素对心肌梗塞作用，发现此药可缩小心肌梗塞范围。表现在心肌释放的CPK酶较对照组少。另有报道，本药具有较好的肌松作用，其机理可能与阻断Υ运动神经源--肌梭系统有关。此外，汉防己甲素对白血病，神经性疼痛，心率失常等病亦有较好的治疗作用。

本品吸收后，主要分布于肝、肺、肾脏等组织器官。体内代谢成二室模型，大部分以原形存在，少部分代谢转化为汉甲素-N-氧化物异构体和N-2-去甲基汉防己甲素体内半衰期（t1/2）为90分钟，清除率（CL）为38.6L·kg·h。

用于风湿痛、关节痛、神经痛。与小剂量放射合并用于肺癌；亦用于单纯硅肺I、II、III期及各期煤硅肺。

(1)高血压：本药能扩张外周血管特别是阻力血管，具有显著而持久的降压作用，对各类高血压和各期高血压均有效。轻、中度高血压口服每次．0．19，每日3次；重症高血压及高血压危象可静注，每次0．12～0．189，用生理盐水稀释，每日2次，一般静注后1分钟即生效，5。10分钟作用达高峰，可持续1．5～2小时。

(2)心律失常：本药为钙拮抗剂，能阻止钙离子进入心肌细胞内，具有类似维拉帕米样的抗心律失常作用。治疗阵发性室上性心动过速，每次0．125～0．189，加入生理盐水或10%葡萄糖液30ml静注。

(3)心绞痛：本药能降低心肌收缩力，扩张冠脉，增加冠脉血流量，从而增加心肌供氧量；同时又能扩张周围血管，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，故可治疗心绞痛。每次0.12～0.18加入生理盐水20ml中静注，每日2次，共2周，同时联用小剂量阿司匹林。适用于劳力型心绞痛。

(4)肝硬化门脉高压食道静脉曲张出血：本药为钙拮抗剂，可使血管平滑肌松弛，外周血管及肝内外门脉血管阻力降低，从而使门脉压及食管曲张静脉压力降低，用药一周后食管曲张静脉压力明显下降，3个月后稳定，故可防治本病。口服每次50rag，每日3次，普萘洛尔每次151服20mg，每日3次。长期口服汉防己甲素不但能持续降低门脉压力，而且还可改善肝、肾功能。

(5)风湿痛、关节痛、神经痛、肌肉痛：汉防己甲素每次口服20～40mg，每日3次；或肌注每次30mg，每日1。2次。

(6)抗过敏：汉防己甲素既是过敏递质拮抗剂，也是过敏递质阻滞剂，故可治疗过敏性疾病。

(7)抗肿瘤：汉防己甲素每次20～lOOmg，每日3次，与其它抗肿瘤药联用，可增强对肺癌、白血病的疗效。

(8)矽肺：汉防己甲素能抑制矽肺胶原纤维的形成，解除血管痉挛，改善局部循环，加速病变吸收，故可辅助治疗矽肺。口服每次0．1g，每日3次，半年1个疗程。

1.不良反应较轻、较少。少数病人服药后出现轻度嗜睡、乏力、恶心、腹部不适，个别人服后大便次数增加，停药后症状可缓解。

2.静注部位可能发生疼痛或静脉炎。

能引起小鼠精子畸形率及微核率增高，有致突变作用，孕妇禁用。

本药不良反应少见且轻微，仅个别病人可出现口干、恶，心、上腹不适、大便次数增多、乏力、嗜睡等。静注时少数病人可出现胸闷、气促、头痛、呕吐、视力模糊及注射局部疼痛，数分钟后可自行缓解。

本品能够兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢，临床主要用于巴比妥类催眠药中毒所致的呼吸抑制。降压作用主要与钙拮抗作用有关，临床用于轻、中度高血压，作用温和而安全。