索菲·莉莉斯于2002年2月12日出生于纽约的皇冠高地。7岁时，因继父菲利普的电影项目《维吉尔的休息日》需要小演员，故索菲在其中饰演了一个角色，开始接触表演。在继父的电影项目之后，索菲报名参加了曼哈顿的李·斯特拉斯伯格戏剧与电影研究所，开始接受正式的表演训练，由此踏上演艺之路。
2013年，主演由达格尼·卢珀自编自导的剧情短片《口红污渍》，在片中饰演艰难融入父亲新家庭的少女艾迪，凭借该片获得纽约First Run Film Festival的最佳女演员奖。
2014年，参演由
朱丽·泰莫执导的喜剧电影《仲夏夜之梦》，该片是莎士比亚同名戏剧的电影改编版，也是她首次在大银幕上亮相。
2016年，参演由帕可·格罗斯滕执导的剧情电影《
沉默37人》，在片中饰演与犹太祖父母共同生活的问题少女黛比。
2017年9月，与
比尔·斯卡斯加德、
杰顿·李博赫联袂主演的惊悚电影《
小丑回魂》在北美上映，该片改编自
斯蒂芬·金的同名小说，她在片中饰演失败者俱乐部中仅有的女性角色贝弗利，并与片中的失败者俱乐部成员共同获得第27届MTV影视最佳银幕团队。
2018年7月8日，由其参演的电视迷你剧集《
利器》在美国HBO有线电视频道首播，该剧改编自吉莉安·弗琳的同名小说，索菲在剧中饰演青年时期的卡米尔。
2019年3月15日，由其主演的悬疑喜剧电影《
南希·德鲁和隐藏的楼梯》在北美上映，在片中饰演女主角南希·德鲁；同年9月6日，与
杰西卡·查斯坦、
詹姆斯·麦卡沃伊联袂主演的惊悚电影《
小丑回魂2》上映，在片中饰演少女贝弗利。
2023年3月31日，参演的游改奇幻电影《
龙与地下城：侠盗荣耀》在北美、中国同步上映； 6月16日，出演的电影《
小行星城》在北美上映。
索菲亚·莉莉斯以她的金发与雀斑为个人标示。在索菲出演的影片《沉默37人》中，她与所饰角色具有同样的成熟面庞，此外从她的表演中还可以感受到另外一种独特的气质。而在她此后主演的惊悚电影《小丑回魂》中，她成功饰演了一个成长在单亲家庭的问题少女，学校里和街坊间流传着关于她的流言蜚语，同学的欺凌行为与父亲的猥亵意图反而使她变得内心强大；仔细观察会发现，索菲在该片中的表演仿佛还带着一丝《水果硬糖》中艾伦·佩姬的影子。（时光网评）