毛奇龄四岁识字，由其母口授《
大学》，即能琅琅成诵。少时聪颖过人，以诗名 毛奇龄像[1]扬乡里，十三岁应童子试，名列第一，被视为“神童”。当时主考官陈子龙见他年幼，玩笑说：“黄毛未退，亦来应试？”毛奇龄答道：“鹄飞有待，此振先声。”众人皆惊。明亡，哭于学宫三日。后曾参与南明鲁王军事，鲁王败后，化名王彦，亡命江湖十余年。明亡，清兵南下，他与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于县之南乡深山，筑土室读书。毛奇龄生性倔强而恃才傲物，曾谓：“元明以来无学人，学人之绝于斯三百年矣。”评判言词过激，得罪人多，因此仇家罗织罪名，遭几度诬陷。后辗转江淮，遍历河南、湖北、江西等地。赖友人集资向国子监捐得廪监生。康熙十八年（1679年）举博学鸿儒科，授翰林院检讨、国史馆纂修等职，参与纂修《明史》。其间以《古今通韵》1卷进呈，得到赞赏，诏付史馆。康熙二十四年（1685年）任会试同考官。康熙二十六年（1687年）因两膝肿胀，
关节僵硬，辞职归隐，居杭州竹竿巷兄长万龄家，专心著述。曾结识汤斌，与阎若璩等多有辨难。从学者甚多，著名的有李塨、邵廷采等。毛奇龄70岁时，自撰
墓志铭，提出死后“不冠、不履，不易衣服，不接受吊客”。康熙五十五年（1716年）在家病逝，葬于萧山北干后浦滩。
毛奇龄的学识渊博，能治经、史和音韵学，亦工词，擅长骈文、散文、诗词，都自成家数。精通音律，并从事诗词的理论批评。他在书法艺术上也功力深厚，有自己的艺术风格，在清代初年很受推崇。毛奇龄的书法，骨力骏健、笔势挺拔，儒雅清奇、个性强烈，是文人书法中很有代表性的一位。 毛奇龄头像[2]毛奇龄博览群书，经学词章，各擅胜场。遇有异说，必“搜讨源头”、“字字质正”，好持自己独特见解。其所撰《四书改错》是针对朱熹《四书集注》之抨击。毛奇龄一生以辩定诸经为己任，力主治经以原文为主，不掺杂别家述说。他在少林寺写的《大学知本图说》，为其得意之作。以及其他众多著作，均阐明他的治经思想。除潜心经学外，对地方志也有研究，著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县志刊误》3卷等。此外，毛对文学、音乐颇有造诣，好
诗词歌赋，著有《西河诗话》、《西河词话》多卷；又曾教授乐律，著有《竟山乐录》4卷、《乐本解说》2卷等。近人邵瑞彭评其词“雅近齐、梁以后乐府，风格在晚唐之上”。
清朝毛奇龄说经之词，其门人录之成编。皆一问一答，故题曰“经问”。其后三卷，则其子远宗所补录也。其中如论褚师声子不解袜；论肃容、肃揖、肃拜三者之分；论妇人不称敛衽；论稽首、顿首之误用；论杜预注丘甲之非；论《仪礼》出二戴，《礼记》不出二戴；论甘盘不遯於荒野；论姓分为氏，氏分为族；论以字为氏，不必定用王父；论兄弟不相为后，破汪琬以弟后兄之说；以《史记·诸侯年表》正《赵世家》记屠岸贾之讹；谓卫宣公无烝夷姜事；谓《孟子》记齐楚伐宋时，宋犹未灭滕；谓《春秋》桓公多阙文；论公行子有子之丧；论微子、微仲；论郑康成误注剿说为雷同；论孔子非摄相；论孔子适周非昭公二十四年；论畏厌溺；论鲁鼓、薛鼓非无词；论媒氏禁迁葬嫁殇；论子文三仕三已；论束牲载书：皆证佐分明，可称精核。至其中所排斥者，如钱丙、蔡氏之类，多隐其名，而指名而攻者，惟顾炎武、阎若璩、胡渭三人。以三人皆博学重望，足以攻击，而馀子则不足齿录。其傲睨可云已甚。李塨《序目》称“仁和汪祭酒尝答人书，谓西河论经，终不见有绌理。似乎郑康成、杜预、孔颖达、贾公彦辈皆有赢有绌，而西河随问随答，无不是焉。其推挹甚至。”而其以辨才求胜，务取给一时，不肯平心以度理，亦於是见之。可谓皮里阳秋矣。然以马、郑之淹通，济以苏、张之口舌，实足使老师宿儒变色失步，固不可谓非豪杰之士也。