维乐命（奈韦拉平片），适应症为奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此，奈韦拉平应与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平(可以不与其它抗逆转录病毒药物合用)可预防HIV-1的母婴传播。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后亦只需口服单剂量奈韦拉平(参见用量和用法；附2，临床研究综述)。如果可行的话，建议产妇在产前合用奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物，减少HIV-1病毒母婴传播的机率。(参见其它注意事项)

本品为白色或类白色异形片。

奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此，奈韦拉平应与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。

对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平(可以不与其它抗逆转录病毒药物合用)可预防HIV-1的母婴传播。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后亦只需口服单剂量奈韦拉平(参见用量和用法；附2，临床研究综述)。如果可行的话，建议产妇在产前合用奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物，减少HIV-1病毒母婴传播的机率。(参见其它注意事项)

每片200mg。

1.成人患者：在最初十四天，奈韦拉平的推荐剂量为每日一片，每片200mg(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)，导入期后用法为每日两次，每次一片，并同时使用至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物。对于那些合用药，应遵循其厂家的推荐剂量并且应对这些药物进行监控。

2.儿童患者：对于两个月到八岁的儿童患者，奈韦拉平的口服推荐剂量是用药初始两周按4mg/kg，一天一次给药，之后为7mg/kg，一天两次给药。对于八岁和八岁以上的儿童患者，推荐剂量为初始两周按4mg/kg，一天一次，之后为4mg/kg，一天两次。任何患者每日用药总剂量不得超过400mg。

3.预防HIV母婴传播：对于将马上分娩的孕妇和新生儿，奈韦拉平的推荐剂量如下：

母亲用法：在分娩开始后尽可能地口服单剂量200mg

新生儿用法：在出生后72小时内，按2mg/kg单剂量口服用药。如果产妇在产出婴儿前两小时内服用的奈韦拉平，那么新生儿出生后应立即按2mg/kg单剂量口服奈韦拉平，第一次服药后24～72小时内按2mg/kg再服用一次奈韦拉平。

应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。

患者在应用奈韦拉平前和用药期间的适当间隔应进行临床生化检查，包括肝功能检查(参见特殊注意事项)。

若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹，应该停药。如果在导入期十四天内，剂量为200mg/天时出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失(参见特殊注意事项)。

如果患者出现中度或重度肝功能异常(不包括GGT)应停止使用奈韦拉平，直至肝功能恢复至基础水平。之后，奈韦拉平应从200mg/天重新开始给药，进一步观察，然后谨慎地增加剂量到200mg/次，每日两次。如果再次出现中度或重度肝功能异常，奈韦拉平应该永久停药(参见特殊注意事项)。

如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日一次导入，之后每次200mg，每日二次。

副作用

成人：

除皮疹和肝功异常外，在所有临床试验中与奈韦拉平治疗相关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。非常少的几例贫血和嗜中性白血球减少症与奈韦拉平治疗相关。接受奈韦拉平治疗的患者曾有关节痛的个案报道。

上市后情况表明最严重的药物不良反应是Stevens-Johnson综合征，毒性表皮坏死溶离，重症肝炎/肝衰竭和过敏反应，其特征为皮疹，伴全身症状，如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏症和肾功能损害。初始8～12周的治疗是很关键的阶段，需进行要严密监测(参见特殊注意事项)。

皮肤和皮下组织

奈韦拉平最常见的临床毒性是严重皮疹和威胁生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和罕见的毒性表皮坏死溶离(TEN)，奈韦拉平治疗的患者大约2%会出现上述症状，几乎是最初治疗6周内特有的现象(见表1)。曾报道有病例因SJS、TEN和变态反应而致死。

皮疹通常是轻度或中度的斑丘疹、红斑样皮疹，有或没有搔痒，分布在躯干、面部或四肢。曾报道有变态反应出现(包括过敏反应、喉头水肿和荨麻疹)。

表1： 成人安慰剂对照试验治疗6周时皮疹的发生率

1 所有患者用3TC+NRTIs+Pis

2 一些患者用ZDV或ZDV+ddI，另一些患者服用奈韦拉平单剂量治疗。

3 建议在治疗初始的14天内，每天一次，一次一片200mg片剂；随后一天两次，一次一片200mg片剂。

根据一项临床试验结果，2861例用奈韦拉平治疗患者出现SJS的比率为0.3%(9/2861)。

皮疹可单独出现或以皮疹伴随全身症状为特征的变态反应，例如发热、关节痛、肌痛和淋巴节病，以及内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞减少和肾功能损害。

严重皮疹多数在服药初始6周内出现。勃林格殷格翰公司与一个国际专家组一起制定了一个皮疹分类图表和相应处理方案(参见附录)。这项指导原则自1994年起即被用于奈韦拉平临床研究，对患者皮疹处理很有帮助。

肝胆

最常见的实验室化验异常是肝功升高，包括ALAT、ASAT、GGT、总胆红素和碱性磷酸酶。无症状的GGT升高是最常见的。黄疸病例曾有报道。用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重或威胁生命的肝毒性和暴发性肝炎。在一些临床试验中，奈韦拉平治疗1年时临床上肝脏的不良事件大约是对照组的2倍。不管是在奈韦拉平组还是在对照组，ASAT或ALAT水平升高和/或血清反应阳性的乙型肝炎和/或丙型肝炎与较高危险的肝脏不良事件是相关的。在所有血清阴性的乙型肝炎和/或丙型肝炎患者中，服用奈韦拉平治疗1年时肝脏不良事件风险低于2%。

奈韦拉平治疗初始8～12周是关键阶段，需严密的监测，但这些事件也有可能以后发生(参见特殊注意事项部分)。

肝功化验监测参见特殊注意事项部分。

儿童患者：

我们对361例年龄在3天至19岁的HIV-1感染的患儿进行奈韦拉平的安全性评价。在两组研究中，多数患儿在接受奈韦拉平治疗的同时服用ZDV或ddI，另一组为ZDV+ddI+奈韦拉平。在一个开放试验中，追踪37名患儿平均33.9月(范围6.8月到5.3岁，包括长期追踪试验BI882)。在一个双盲安慰剂对照试验ACTG245中，305例患儿平均年龄7岁(范围10个月到19岁)，接受奈韦拉平等药联合治疗至少48周，剂量为120mg/m[sup]2[/sup]，每日一次，共两周，之后为120mg/m[sup]2[/sup]，每日两次。除粒细胞减少在儿童中更为常见外，儿童患者与奈韦拉平有关最常见的不良反应报道与成人中观察到的一致。在这些临床试验中有两例用奈韦拉平治疗的患儿发生Stevens-Johnson综合征或Stevens-Johnson/毒性表皮坏死溶离综合征，在停用奈韦拉平后，两患儿均康复。

预防垂直传播：

奈韦拉平的安全性已通过一些临床试验进行了评价，950对母亲和婴儿随机分在试验组和对照组，HIV感染的孕妇在分娩开始时，服用单剂量200mg奈韦拉平(在一个研究中服用两个剂量)，新生儿在出生后72小时内按2mg/kg服用奈韦拉平悬浮液(在一个试验中服用6mg)。婴儿在服用单剂量药物后跟踪观察6周到18个月。在这些研究中奈韦拉平组和对照组不良事件发生率都较低。所有母亲和婴儿都没有观察到被认为是与奈韦拉平相关的严重皮疹和肝脏损害等不良事件。

接受奈韦拉平治疗的患者可能出现的副反应总结如下，

皮疹(包括SJS/TEN)

以皮疹伴随全身症状为特征的过敏反应，例如发热、关节痛、肌痛和淋巴节病，另

有以下一项或多项症状被报道过：肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞减少、肾功能 损害

和其它内脏疾病

肝功异常(ASAT，ALAT，GGT，总胆红素，碱性磷酸酶)

黄疸

肝炎

恶心

乏力

发热

头痛

嗜睡

呕吐

腹泻

腹痛

肌痛

关节痛

粒细胞减少症(儿童)

变态反应(过敏反应、喉头水肿，荨麻疹)

贫血症

1.对奈韦拉平的活性成分，或者此产品的任何赋形剂具有临床明显过敏反应的患者，奈韦拉平应禁用。

2.对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而永久中断奈韦拉平治疗的患者不能重新服用。

3.在服用奈韦拉平期间，继往出现ASAT或ALAT]正常值上限5倍，重新应用奈韦拉平后迅速复发肝功不正常的患者应禁用(参见注意事项)。

奈韦拉平治疗后的初始8～12周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应(包括Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死溶离)或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在14天导入期时(参见用量和用法)。 应用奈韦拉平治疗的患者中曾产生过严重的及危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、毒性表皮坏死溶离(TEN)、以皮疹、全身症状和内脏受损为特点的高敏反应。对于应用奈韦拉平治疗初始8周内的患者应严密观察。如果患者出现单独的皮疹应严密监测。对于产生严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水泡、口腔损害、结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适)，包括Stevens-Johnson综合征或毒性表皮坏死溶离的患者必须永久性终止用药。对伴有全身症状皮疹的高敏反应患者，包括内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者，必须停用奈韦拉平。(参见副作用)

应告知患者皮疹是奈韦拉平的主要毒性作用。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的(参见用量和用法)。大多数与奈韦拉平相关的皮疹是在用药初始六周内发生的，因此，应严密监测此阶段有无皮疹的发生。若患者在导入期出现皮疹，应不再增加用药剂量，直至皮疹消失。

在应用奈韦拉平初始14天内同时服用泼尼松(40mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹发生率，反而可能增高在服用奈韦拉平初始6周内皮疹的发生率。

出现严重皮肤反应的危险因素包括在导入期没有遵从使用剂量，在导入期应每天服用200mg，另外，在第一次出现症状到就医间隔较长可能增加更加严重皮肤反应的危险性。

任何患者出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水泡、口腔损害、结膜炎、水肿、肌肉或关节疼痛或全身不适)应停药并去就医。对这些患者禁止重新服用奈韦拉平。

如果出现伴有全身症状的皮疹的高敏反应，如发热，关节痛，肌痛和淋巴结病变，包括内脏病变，如肝炎、嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏和肾功能障碍，应永远停止使用奈韦拉平而不能重新使用。

肝脏反应

在应用奈韦拉平治疗的患者中曾出现过严重的或威胁生命的肝脏毒性，包括致死的暴发性肝炎。在奈韦拉平治疗初始8～12周内有报道患者发生严重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者较迟出现。

有报道接触过HIV病毒但未感染的人服用多剂量奈韦拉平预防感染，出现了严重的肝脏毒性，甚至发生肝衰竭，需要肝移植。这个适应症还未被批准。

通常，在抗病毒治疗开始前ASAT或ALAT水平较高或有慢性肝炎史(乙型和丙型)那么抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。

应告知患者奈韦拉平主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在服用奈韦拉平初始8～12周内要密切观察该作用。治疗12周后可能出现严重的肝脏疾病，因此过了这段时间应根据患者的临床状态继续密切观察。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。

肝脏监测

已报道一些患者在开始服用奈韦拉平后的几周内出现肝功异常。有较多无症状的肝脏转氨酶升高的报道，但这种情况不是使用奈韦拉平的禁忌症。无症状的GGT水平升高也不是继续治疗的禁忌症。

用药期间，特别建议每隔一段时间，在适合患者临床需要的时候监测肝功，尤其在治疗的初始8～12周内。在整个奈韦拉平治疗期间应监测患者的临床症状和实验室检查。医生和患者应该警惕肝炎的前驱症状或体征，如厌食、恶心、黄疸、胆红素尿、无胆汁粪(灰白便)、肝大或肝压痛。如果出现这些症状和体征，应指导患者就医。

如果ASAT或ALAT]正常值上限2倍，那么在定期临床随访期间应更经常监测肝功。

如果ASAT或ALAT升高]正常值上限5倍，应立即停用奈韦拉平。如果ASAT和ALAT恢复基础水平，患者可以重新使用奈韦拉平，开始的剂量是每天200mg，应用14天，然后每天400mg。如果肝功又很快出现不正常，应永久停药。

如果发生临床肝炎，特征包括厌食、恶心、呕吐、黄疸及实验室结果不正常，如中度或严重的肝功不正常(除GGT外)，必须永久停药。对由于服用奈韦拉平而致临床肝炎需要终止治疗的患者，不应再重新服用奈韦拉平。

其它注意事项

奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用时，曾有以下事件报道：贫血、胰腺炎、外周神经病变和血小板减少。这些事件通常与其它抗逆转录病毒药物有关。奈韦拉平与这些药物合用时，可能发生以上事件，但与使用奈韦拉平应无关联。

接受奈韦拉平或其它任何抗逆转录病毒药物治疗的患者，均可能继续发生机会性的感染和HIV相关疾病，因此，这些患者仍然需要具有对HIV相关性疾病治疗有经验的内科医生进行密切的临床观察。目前对于奈韦拉平的长期疗效尚不清楚。奈韦拉平治疗并未显示可以减少HIV-1水平传播给其他人的危险性。

对于在产前没有接受其它抗病毒治疗的产妇服用奈韦拉平可以预防HIV-1母婴传播，而在产前已接受其它抗逆转录病毒治疗的产妇，如果可行的话，也建议其服用奈韦拉平降低HIV-1母婴传播的危险性。

奈韦拉平主要在肝脏代谢，奈韦拉平代谢物主要由肾脏清除。药代动力学结果显示，对于中度肝功能不全的患者应谨慎使用奈韦拉平。对于严重肝功能不全的患者不应服用奈韦拉平。对于正在做透析的肾功能不全的患者，药代动力学结果显示在每次透析治疗后增加200mg剂量的奈韦拉平治疗，有助于抵消透析对奈韦拉平的清除作用。但是，CLcr?20ml/分钟的患者不需要调整奈韦拉平的剂量(参见成年患者的药代动力学)。

使用奈韦拉平的妇女，不应采取单独使用口服避孕药或其它调整激素水平的方法来进行避孕，这是因为奈韦拉平可以降低这些药物在血浆中的浓度。并且，在使用奈韦拉平治疗期间，如果利用口服避孕药来调节激素水平，应监测激素治疗的效果。

已有药代动力学数据表明不推荐利福平和奈韦拉平合用。因此，这两种药物不应该合用。如果医生需要应用奈韦拉平治疗合并有结核感染的病人，可以考虑用利福布汀替代利福平。利福布汀可以与奈韦拉平合用而不用调整剂量(参见药物相互作用)。

对于驾车和操作机器的影响

尚无服用奈韦拉平对驾车和操作机器的能力影响的特殊研究。但是有应用奈韦拉平的治疗中出现嗜睡的报道，因此若在服用奈韦拉平时出现此症状，应停止此类活动。

受孕大鼠及兔的生殖研究中，未发现致畸作用。大鼠应用奈韦拉平，应用剂量所达到的曲线下面积超过人体临床用量的50%所达曲线下面积时，其胚胎重量明显下降，但对母体及胎仔发育无影响。

对妊娠妇女尚缺乏合适的、对照的治疗HIV-1感染的研究。仅在用药潜在益处大于用药可能造成的胎儿危害时，才考虑孕妇使用奈韦拉平。

奈韦拉平预防HIV母婴传播作用已被证实是安全有效的。用药方法为孕妇分娩时口服200mg单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后72小时内按2mg/kg剂量口服奈韦拉平。

孕妇：HIV-1感染的产妇单剂量口服200mg奈韦拉平后，其半衰期会延长(60～70小时)，口服清除率是高度变化的(2.1?1.5L/h)，与分娩的生理压力是一致的(参见PACTG 250研究和HIVNET 006研究)。奈韦拉平很容易穿过胎盘，如孕妇服用单剂量200mg奈韦拉平后脐带中浓度在100ng/ml以上，脐带血浓度与母血比为0.84?0.19(n=36；范围在0.37～1.22。

新生儿：HIV-1感染的孕妇在分娩期间服用单剂量200mg奈韦拉平，新生儿出生后72小时内按2mg/kg口服奈韦拉平悬浮液，奈韦拉平的几何平均半衰期为47小时(n=36)。药物代谢的第一周血浆浓度保持在100ng/ml(参见PACTG 250研究和HIVNET 006研究)。

哺乳母亲：建议HIV感染母亲不用母乳喂养她们的婴儿，避免出生后感染HIV病毒。两个药代动力学研究(ACTG 250和HIVNET 006)结果表明奈韦拉平很容易穿过胎盘，也能随母乳分泌。在ACTG250试验中，收集了口服单剂量100mg或200mg奈韦拉平(产前平均5.8小时服用)后的10名HIV-1感染孕妇中3名的母乳样品，母乳中奈韦拉平浓度与母亲血清中浓度的比率居中，为76%(54～104%)。HIVNET 006试验结果表明母亲单剂量服用200mg奈韦拉平后，其母乳中奈韦拉平的浓度与血浆浓度相比为60.5%(25%～122%)。

建议HIV感染母亲不要给她们的婴儿哺乳，以避免产后传染给婴儿HIV，与此一致，若孕妇曾接受奈韦拉平治疗，应停止哺乳。

奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶(CYP3A，CYP2B)的诱导剂，其它主要由CYP3A，CYP2B代谢的药物在与奈韦拉平合用时，奈韦拉平可以降低这些药物血浆浓度(参见药物代谢动力学)。因此，如果一个患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗，若开始合用奈韦拉平，前者药物剂量需要调整。

核苷类逆转录酶抑制剂：

当奈韦拉平与叠氮胸苷(zidovudine)，didanosine或zalcitabine合用时，不需调整这些药物的剂量。从两组以叠氮胸苷(zidovudine)治疗为背景治疗的研究中(n=33)，可得到叠氮胸苷(zidovudine)的综合数据，其中HIV-1感染的患者单独接受奈韦拉平(400mg/天)治疗，或奈韦拉平合用didanosine(200～300mg/天)或奈韦拉平合用zalcitabine(0.375～0.75mg/天)的治疗，试验结果奈韦拉平对叠氮胸苷药时曲线下面积(AUC)的下降无显著作用，为13%；对叠氮胸苷Cmax上升无显著作用，为5.8%。叠氮胸苷(zidovudine)对奈韦拉平的药动学无影响。另一交叉研究表明奈韦拉平对didonosine(n=18)或zalcitabine(n=8)的稳态药代动力学均无影响。

对25例HIV感染的患者，应用奈韦拉平、nelfinavir(70mgtid)和stauvdine(30-40mgbid)治疗36天的临床试验结果显示，stauvdine的AUC或Cmax无统计学显著变化。另外，对90名接受lamivudine加奈韦拉平和另一组是奈韦拉平加安慰剂治疗的患者进行人群药代动力学研究，结果显示lamivudine表观清除率和分布容积无改变。这表明奈韦拉平对lamivudine的清除无影响。

非核苷类逆转录酶抑制剂：临床试验(14例)结果显示，奈韦拉平与efavirenz合用不影响奈韦拉平稳定状态药代动力学参数。但是，efavirenz与奈韦拉平合用其药物浓度显著下降。 efavirenz的AUC下降22%，Cmax下降36%。如果与奈韦拉平合用要保证efavirenz每天的用量增加到800mg。

蛋白酶抑制剂：以下试验中，奈韦拉平用药方法按照200mg每日一次，共两周。之后，200mg每日两次，共28天。

Saqinavir：一项临床试验(31例)中，HIV感染的患者服用奈韦拉平和saqinavir(硬胶囊，600mg，每日三次)。结果表明二者合用导致saqinavirAUC平均下降24%(P=0.041)，但奈韦拉平血浆浓度无明显变化。由于相互作用，导致saqinavir硬胶囊AUC下降，可能进一步引起saqinavir血浆浓度下降，两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。

另外一项临床试验(20例)研究了每天一次服用saqinavir软胶囊和100mg ritonavir。所有的患者都同时服用奈韦拉平。研究结果表明与历史对照相比，saqinavir软胶囊和100mgritonavir合用不影响奈韦拉平的药代动力学参数。saqinavir软胶囊和100mg ritonavir合用对奈韦拉平药代动力学影响在临床上没有显著性。

Ritonavir：当奈韦拉平与ritonavir合用时，不需调整剂量。临床试验(n=25)表明HIV感染患者同时接受nevirapine和ritonavir(600mg，每日两次，〔采用剂量渐增的用药方案〕)治疗，两者血浆浓度均无明显变化。

Indinavir：临床试验(n=25)表明HIV感染患者接受奈韦拉平和indinavir(800mg，8小时一次)治疗，indinavirAUC平均下降28%(P[0.01)，而奈韦拉平血浆浓度无明显变化。对于奈韦拉平和indinavir合用的潜在相互影响，还没有肯定的临床结论。奈韦拉平与indinavir合用时，当奈韦拉平剂量为200mg，每日两次时，indinavir剂量可考虑增加到1000mg，每八小时一次。但是，目前尚无资料显示给予indinavir1000mg，每八小时一次，加奈韦拉平200mg，每日两次与indinavir 800mg，每八小时一次，加奈韦拉平 200mg，每日两次，两方案的短期或长期抗病毒作用有何不同。

Nelfinavir：一项36天的临床试验(n=25)表明：应用奈韦拉平，nelfinavir(75mg，每日三次)和d4T(30～40mg，每日二次)的HIV感染患者，在合用奈韦拉平后，nelfinavir药代动力学参数没有统计学上显著变化(AUC+4%，Cmax+14%和Cmin-2%)。与以前的

资料相比，奈韦拉平的药物水平无变化。

当奈韦拉平与任何蛋白酶抑制剂合用时，尚无安全性降低的报道。

在健康志愿者中合用lopinavir和奈韦拉平，lopinavir的药代动力学参数没有发现明显改变。

在经过蛋白酶抑制剂单独治疗后的患者中，奈韦拉平和 lopinavir或 ritonavir 400/100mg(3个胶囊)一天两次以及核苷类逆转录酶抑制剂合用，病毒的反应率非常好。

儿科患者药代动力学研究结果显示， lopinavir与奈韦拉平合用时其浓度降低。现在还不知道这种相互作用在临床上是否显著。但是，当与奈韦拉平合用时，应考虑增加 lopinavir/ ritonavir 用量到 533/133mg(4个胶囊或6.5ml)，因为临床上怀疑降低了对 lopinavir/ ritonavir的敏感性(有临床治疗和实验室数据证明)。

酮康唑(Ketoconazole)：奈韦拉平200mg，每日二次，和酮康唑400mg，每日一次合用时，有关酮康唑的药代动力学参数明显降低(AUC平均下降63%，Cmax平均下降40%)。同一试验中，与以前的资料相比，酮康唑(Ketoconazole)可使奈韦拉平的血浆水平上升15～28%。因此，酮康唑和奈韦拉平不应合并用药。奈韦拉平对伊曲康唑(itraconazole)的影响尚不清楚。虽然尚无药物相互作用的试验，但从肾脏排泄的抗真菌药物(如氟康唑)可代替酮康唑。

CYP同功酶诱导剂：

利福平：在一个开放性研究中(n=14)，奈韦拉平对利福平的稳态药代动力学参数Cmax和AUC无显著影响。相反，同以前的资料相比，利福平可显著降低奈韦拉平的AUC(-58%)、Cmax(-50%)和Cmin(-68%)。当奈韦拉平和利福平合用时，目前尚无足够的资料对所需剂量调整进行评估。

利福布丁：奈韦拉平200mgb.i.d.合用利福布丁300mgq.d(如果患者同时接受ZDV或蛋白酶抑制剂治疗，利福布丁150mgq.d)，结果显示利福布丁的浓度没有显著变化(AUC平均升高12%，Cminss平均下降3%)，Cmaxss显著增高(20%)。活性代谢产物25-O-desacety-l

利福布丁的浓度没有显著变化。在同样的研究中，同以前资料相比，利福布丁可使奈韦拉平的系统清除率有明显的增高(9%)。这些变化无重要临床意义。同时服用奈韦拉平和利福布丁是安全的，不需要调整剂量。

不推荐患者同时服用奈韦拉平和St. John’s wort或含St. John’s wort的产品，因为有报告显示St. John’s wort和其它抗病毒药物之间有相互作用。服用St. John’s wort的同时服用非核苷反转录酶抑制剂，包括奈韦拉平，可降低非核苷反转录酶抑制剂的浓度，可能影响奈韦拉平的药效而失去抗病毒作用，并可使病毒产生对奈韦拉平或其它非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性。

CYP同功酶抑制剂：奈韦拉平和克拉霉素的药物相互作用研究结果表明，药物合用时，克拉霉素的AUC(-30%)、Cmax(-21%)和Cmin(-46%)显著降低，而克拉霉素的活性代谢物14-OH克拉霉素的AUC(58%)和Cmax(62%)显著升高。奈韦拉平的Cmin(28%)显著升高，AUC(26%)和Cmax(24%)非显著性升高。这些结果提示当两药合用时，两药的剂量不需调整。

在对参加奈韦拉平临床试验患者的亚人群分析中，接受甲氰米胍(Cimetidine)(n=13)治疗的患者，奈韦拉平的稳态谷值血浆浓度上升(7%)。

口服避孕药：奈韦拉平200mg b.i.d. 与单剂量含有0.035mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0mg炔诺酮(Ortho-Novum?1/35)的口服避孕药同时服用时，与以前单独服用奈韦拉平血浆浓度比较，服用28天奈韦拉平后，17?-EE的AUC显著下降(29%)。EE的平均残留期和半衰期显著缩短。炔诺酮的平均AUC显著降低(18%)，平均残留期和半衰期没有改变。如果合并应用奈韦拉平，口服避孕药的剂量能够调整到对除避孕以外的适应症治疗(如子宫内膜异位症)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕药，很可能避孕失败。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女，建议使用其它方式避孕(如药具避孕)。患者口服避孕药用以调节激素水平时，若合服奈韦拉平，应对前者进行监测。

其它资料

利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明，奈韦拉平羟化代谢产物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、利福平和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平羟化代谢产物的形成，尚无相关的临床试验。

应注意到，当与奈韦拉平合用时，作为CYP3A和CYP2B6的底物的药物的血浆浓度可下降。基于对美沙酮代谢机制的了解，奈韦拉平可通过增加肝代谢而可能降低美沙酮的血浆浓度。据报道，同时应用奈韦拉平和美沙酮治疗的患者曾出现戒断综合征。因此，美沙酮维持给药的病人合用奈韦拉平时，建议仔细观察戒断综合征征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。

尚无已知奈韦拉平解毒药。有报道过量使用奈韦拉平剂量每日800～6000mg长达15天，患者出现水肿、结节性红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、浸润性肺炎、皮疹、眩晕、呕吐、转氨酶升高和体重下降。在停用奈韦拉平后均好转。

奈韦拉平是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂

来阻断RNA依赖和DNA依赖DNA聚合酶活性。奈韦拉平对三磷酸核苷或模板不起竞争作用。对于HIV-2逆转录酶和有核生物的DNA聚合酶(如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ)，奈韦拉平无抑制作用。

体外试验中HIV对奈韦拉平的敏感性：体外HIV-1对奈韦拉平的敏感性和在人体中HIV-1复制受奈韦拉平抑制的关系尚无结论。奈韦拉平体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、单核细胞介导的巨噬细胞和成淋巴细胞生物(lymphoblastoid cell lives)来测量的。奈韦拉平对抗实验室及临床分离的HIV-1的IC50值范围在10～100nM。在细胞培养中，奈韦拉平可加强联合用药方案ZDV、ddI、d4T、3TC、Saquinavir和Indivanir对抗HIV-1的协同作用。

耐药性：在体外已发现对奈韦拉平敏感性降低的(100～250倍)HIV分离物，通过基因型分析显示，按照所含病毒株和细胞系不同，突变发生在针对181位和/或106位氨基酸位点的HIV逆转录酶基因(HIV RT Gene)。体外试验显示，当奈韦拉平和其它几种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIS)合用时， HIV产生对奈韦拉平耐药性的时间不变。

在接受奈韦拉平治疗(n=24)或奈韦拉平+ZDV(n=14)治疗的患者Ⅰ/Ⅱ期试验中，我们对这些患者体内HIV-1分离物表现型和基因型的变化监测1周至12周以上。在单用奈韦拉平治疗一周后，3/3患者中HIV-1分离物对奈韦拉平体外敏感性降低；在开始治疗的2周时，即在一些患者中检测出一个或多个发生在氨基酸103、106、108、181、188和190位点上的逆转录酶突变(RT Mutation)。到了单用奈韦拉平8周时，100%试验患者(n=24)的HIV分离物对奈韦拉平体外敏感性与基值相比降低大于100倍。并有一种或多种与奈韦拉平相关的HIV-1逆转录酶抵抗性变异。无论剂量大小，24例患者中19例(80%)HIV分离物有一个181位点上的变异。奈韦拉平+ZDV联合治疗没有改变体外耐奈韦拉平病毒的出现率或体外病毒耐奈韦拉平的强度。但是，出现不同逆转录酶(RT)变异型，主要分布在氨基酸103、106、188和190位点上。在原始HIV分离物具有野生型逆转录酶基因的患者(14例中有6例)中，奈韦拉平+ZDV联合治疗没有延迟耐ZDV的逆转录酶变异出现时间。在接受奈韦拉平三个或两个药物结合治疗和INCAS研究中非(N=46)，ZDV+ddI(N=51)还是奈韦拉平+ZDV+ddI(N=51)治疗52周或更长时间的病人的CD4细胞计数是200～600/mm[sup]3[/sup]。在基础水平，6个月和12个月进行病毒学评价。为了能够扩增病毒，表现型耐药性的检测至少需要HIV RNA 1000拷贝/ml。在这三个研究中，各处有16、19和28个病人在基础水平是可评价的，结果研究中至少持续了24周。在基础水平，对奈韦拉平有5个病人有表现型的耐药性；在三种药合用时IC50值增加5～6.5倍，在两种药合用时IC50值增加]100倍。在24周，从正在接受奈韦拉平治疗的病人中的所有分离株对奈韦拉平都耐药，同时在30～60周时，有18/21(86%)的病人携带这样的菌株。 16个病人中病毒抑制在检测水平以下([20拷贝/ml=14，[400拷贝/ml=2)。假设病毒抑制在[20拷贝/ml以下，表明奈韦拉平对病毒有效，45%(17/83)的病人携带可检测的病毒或对奈韦拉平耐药的病毒。所有接受奈韦拉平+ZDV治疗并检测到表现型耐药性的病人6个月后对奈韦拉平都产生耐药。在整个观察期间，一例对didanosine耐药。叠氮胸苷的耐药性在30～60周后更频繁的出现，尤其是两种药物结合治疗的病人。根据IC50增加值，奈韦拉平+ZDV+ddI组中ZDV耐药性比其它治疗组低。

关于奈韦拉平的耐药性，所有分离株经测序至少有一个与耐药相关的突变，最常见的是

K103N和Y181C。总之，服用高活性的药物治疗与延迟抗病毒药物的耐药性是相关的。奈韦拉平耐药性的表现型和基因型是相关的，从11名三种药物结合治疗病人后12个血浆分离株也证实了这一点。在治疗中出现的与奈韦拉平相关的突变是：

12个病人有9个病人观察到突变的结合。从INCAS得到的数据显示使用高活性的药物治疗与延迟抗病毒药物的耐药性是相关的。

与奈韦拉平治疗有关的HIV-1表现型和基因型变化的临床关联尚无结论。

PMTCT中的耐药：

在HIVNET 012试验中，111位孕妇服用单剂量奈韦拉平后6～8周内有21位(19%)检测到耐药性突变。在这些孕妇中奈韦拉平最常见的突变是K103N，约占57%，还有19%是K103N与Y181C混合突变。虽然在6-8周时有11位孕妇检测到奈韦拉平耐药性突变，但产后12～24个月重新检测是阴性的。在这个试验中24个感染的婴儿有11个(46%)检测到奈韦拉平耐药性，最常见的突变是Y181C。在6～8周时有7个婴儿检测到奈韦

拉平耐药性突变，但12个月时没有检测到奈韦拉平耐药性突变。这些非核苷酸逆转录酶治疗的结果和影响临床显著性还不明确。

交叉耐药：在体外已观察到对非核苷逆转录酶抑制剂(NRTIS)交叉耐药的HIV株很快出现。但对非核苷逆转录酶抑制剂( NNRII )奈韦拉平和核苷类似物逆转录酶抑制剂的交叉耐药的研究很少。4例病人中，在体外对ZDV耐药HIV分离物对奈韦拉平保持敏感性，另6例病人Nevirapine耐药分离物对ZDV和ddI敏感。由于奈韦拉平和HIV蛋白酶抑制剂所含酶的靶位不同，两者产生交叉耐药性的可能性不大。

日前在已注册的非核苷酸逆转录酶抑制剂交叉耐药性是非常广泛的。日前非核苷酸逆转录酶抑制剂连续应用的数据还不充分。

在致癌性研究中，奈韦拉平增加小鼠(剂量达750mg/Kg/day)和大鼠(剂量达35mg/Kg/day)的肝肿瘤的发生率。但是，这些发现很可能与奈韦拉平是一个较强的肝酶诱导剂有关，但不会产生基因毒性。

在以下一系列体内和体外试验基因的毒理分析中，奈韦拉平未显示出基因突变或诱变的活性。这些试验包括：微生物基因突变测定(Ames：沙门菌株和大肠埃希杆菌)、哺乳动物细胞基因突变鉴定(CHO/HGPRT)、口服用药后利用中国仓鼠卵巢细胞系细胞进行遗传学测定和小鼠骨髓微核鉴定等方法。在生殖毒性研究中，有数据提示在雌鼠接受奈韦拉平以曲线下面积为衡量指标剂量达到全身分布时，其生育力受到损害。这一剂量与奈韦拉平用于人体的推荐剂量相当。

成人患者的药物代谢动力学：

口服后奈韦拉平很易被健康志愿者和HIV-1感染的成人吸收(]90%)。12例健康志愿

者单次口服奈韦拉平片剂50mg后绝对生物利用度为93%±9%(均数±SD)，服用奈韦拉平口服液绝对生物利用度为91%±8%。单次给药200mg后，奈韦拉平血浆峰浓度在4小时出现，为2±0.4mcg/ml(7.5mcM)。多次给药后，奈韦拉平峰浓度在剂量200～400mg/日的范围内呈线性上升。在给予400mg/日剂量后，奈韦拉平的稳态药物最小浓度是4.5±1.9mcg/ml(17±7mcM)(n=242)。

奈韦拉平的吸收不受饮食、抗酸药或其它碱性药物的影响(如didanosine)。

奈韦拉平具有高度亲脂性，在生理pH下有足够非离子化形式。健康成人静脉内给药后，奈韦拉平表观分布容积(Vdss)为1.21±0.09L/Kg，提示奈韦拉平可广泛分布在人体中。奈韦拉平易通过胎盘而且可进入乳汁。在血浆浓度为1～10mcg/ml时，奈韦拉平约60%与血浆蛋白结合。奈韦拉平在人体脑脊液(n=6)浓度为其血浆浓度的45%(±5%)，这个比例与奈韦拉平中未与血浆蛋白结合的游离奈韦拉平比例基本相同。

人体内试验和利用人肝微粒体的体外试验显示奈韦拉平主要是通过细胞色素P450(氧化作用)代谢为几个羟化代谢产物。利用人肝细胞微粒体的体外试验提示奈韦拉平的氧化代谢主要是由CYP3A家族中的细胞色素P450同功酶介导的。其它一些同功酶可能起辅助作用。在对8例男性健康志愿者进行的质量平衡/排泄研究中，奈韦拉平剂量为200mg， 每日两次，至稳态浓度后单次给予剂量50mg [sup]14[/sup]C-奈韦拉平，可检测到大约91.4±10.5%的放射性标记剂量，其中尿中占81.3%±11.1%，为首要排泄途径，而粪便中占10.1%±1.5%。尿中放射性物质80%以上由奈韦拉平羟化代谢产物葡糖苷酸结合物组成。这样通过细胞色素P450代谢，产生葡糖苷酸结合物，之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出，反应了奈韦拉平在人体中主要生物转化及清除路径。尿中仅有少量比例([5%)的放射物(占总剂量的比例[3%)是奈韦拉平原形产物，因此肾脏对于奈韦拉平原形产物的排泄所起作用很小。

已显示奈韦拉平是肝脏细胞色素P450代谢酶的诱导剂。奈韦拉平自体诱导药代动力学特点为：当奈韦拉平从每日一次单次给药至2～4周后剂量增至200～400mg/天，其表观口服清除率增加约1.5～2倍。自体诱导同样使奈韦拉平的血浆药物浓度终末段半衰期由单一剂量时的约45小时降至每日200～400mg多次给药时的约25～30小时。

尽管女性较男性奈韦拉平的体重校正的分布容积稍高，但单次给药或多次给药后不同性别的用药者奈韦拉平血浆浓度无明显差别。奈韦拉平的药代动力学对于不同年龄(范围19～68岁)或种族(黑人，西班牙人，高加索人)的HIV-1成人感染患者未见变化。这些资料是对几组临床试验所获得的综合数据进行评估后得出的。

肾功能障碍：在23个轻度(50≤CLcr≤80ml/min)、中度(30≤CLcr[50ml/min)和重度(CLcr[30ml/min)肾功能障碍，以及肾损害和需要透析的肾衰竭受试者，和8个正常肾功能的受试者(CLcr]80ml/min)中比较了单剂量奈韦拉平的药代动力学。肾损害(轻，中和重度)对奈韦拉平的药代动力学没有显著改变。但是，需要透析的肾衰竭病人服用一周的奈韦拉平以后，奈韦拉平的AUC下降了43.5%。血浆中奈韦拉平的羟基代谢产物也有累积。结果显示在每次透析后增加200mg奈韦拉平治疗有助于抵消透析对奈韦拉平的清除。CLcr≥20ml/min的病人不需要调整奈韦拉平的剂量。

肝功能障碍：在10个肝功能障碍的受试者和8个正常肝功能受试者中比较了奈韦拉平单量的药代动力学。总的结果表明轻度到中度的肝功能障碍病人，定义为Child-Pugh评分≤7，不需要调整奈韦拉平的剂量。但是，一个Child-Pugh评分为8且有中度到重度腹水的受试者的奈韦拉平药代动力学显示对于肝功正在恶化的患者可能存在循环系统中奈韦拉平累积的危险。因此，当中度到重度肝功能障碍的病人服用奈韦拉平时，应该谨慎(参见特殊注意事项)。

儿童患者的药代动力学：

对于HIV-1感染的儿童，我们对奈韦拉平的药代动力学进行了二组开放研究，在其中一个试验中，9例年龄在9个月至14岁的HIV感染患儿前一天晚上禁食后服用奈韦拉平悬浮液一次(7.5mg，30mg，或120mg/m[sup]2[/sup]，每一剂量3例患儿)，奈韦拉平曲线下面积和峰浓度随剂量成比例增加。奈韦拉平吸收后，其平均血浆浓度随时间以对数线性方式下降。单次给药后奈韦拉平终末段半衰期是30.6±10.2小时。在第二组多次给药研究中，单独给予奈韦拉平悬浮液或片剂(240～400mg/m[sup]2[/sup]/天)或奈韦拉平与ZDV或ZDV加ddI联合给药，37例HIV-1感染患儿由有如下统计学特点的人群中选择：男性54%，少数民族组占73%，年龄平均为11个月(范围2个月～15岁)。这些患儿接受奈韦拉平120mg/m[sup]2[/sup]/天治疗近4周，之后为120mg/m[sup]2[/sup]，每日二次(患儿]9岁)或200mg/m[sup]2[/sup]，每日二次(患儿≤9岁)，按体重校正奈韦拉平清除率，在年龄1～2岁患儿达到最高值，之后随年龄而下降。年龄小于8岁的患儿按体重校正表观清除率比成人高近2倍。整个研究组中的奈韦拉平在剂量达到稳态后其半衰期为25.9±9.6小时。长期给药，平均奈韦拉平终末段半衰期均值随年龄变化如下：2个月～1岁32小时，1～4岁21小时，4～8岁18小时，大于8岁28小时。

室温30℃以下保存。

请存放于儿童伸手不及处!

10片，60片/盒

3年。

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG