1998年5月，参演的灾难片《
希尔达飓风》上映，因此正式进入演艺圈。2001年6月，主演的剧情片《
大脑风暴》上映，在剧中饰演中学生neto；9月，联合
乔斯·多蒙特、
瓦格纳·马拉、
沃尔特·塞勒斯主演的剧情片《
太阳背面》在意大利上映。
2003年3月，主演
海科特·巴班克执导的剧情片《
卡兰迪鲁》；3月31日，参演的爱情片《
斯通夫人的罗马春天》上映；6月27日，与
卡梅隆·迪亚茨、
德鲁·巴里摩尔、
刘玉玲合作出演的动作喜剧片《
霹雳娇娃2》在美国上映；11月21日，参演的爱情喜剧片《
真爱至上》上映，在片中饰演了外表内敛羞涩，内心狂野如火的办公室恋情男主角卡尔。
2004年，与
马修·福克斯、特里·奥奎因等合作出演科幻悬疑剧《
迷失》。2005年1月，参演奇幻电视剧《Hoje é Dia de Maria》；9月，主演动作片《
斯巴达300勇士》。
2007年，与莱昂纳多·梅德罗斯合作主演的剧情片《
绝非偶然》在巴西上映；6月，主演的动作片《
红带高手》上映。2008年，与罗斯·麦高恩合作主演传记片《
黑色绿洲》；2月，参演Walter Lima Jr.执导的剧情片《荒腔走板》；5月21日，参演的传记片《
切·格瓦拉：游击队》上映；5月29日，与埃莉·梅黛洛斯、马蒂娜·古斯曼合作主演的剧情片《
狮子笼》上映，在片中饰演死者Nahuel的朋友Ramiro。
2009年2月25日，由
格伦·费卡拉、约翰·雷夸联合执导的喜剧片《
我爱你莫里斯》在法国上映，其在片中主演斯蒂文·拉塞尔的同性情侣。2011年1月，联合
安妮·海瑟薇为动画片《
里约大冒险》配音；3月25日，参演由
罗兰·约菲执导的剧情片《秘密》上映； 9月12日，参演osé Henrique Fonseca执导的剧情片《
球场情圣埃莱诺》上映。
2012年5月，与卡梅隆·迪亚茨等人合作出演的爱情喜剧片《
孕期完全指导》上映；随后，与妮可·基德曼合作主演的传记片《
海明威与盖尔霍恩》上映；8月15日，出演的动作片《
背水一战》上映。2013年4月，主演由
诺姆·穆罗执导的剧情战争片《
300勇士:帝国崛起》，在片中饰演率军进攻斯巴达的波斯王薛西斯。2014年4月，为动画片《里约大冒险2》中的Tulio配音；9月，参演
费尔南多·梅里尔斯执导的爱情片《
里约，我爱你》上映。
2015年1月，联合
威尔·史密斯主演的爱情片《
焦点》上映；3月，为记录片《大自然在说话》配音。2016年1月，联合
娜塔莉·波特曼主演的西部动作片《
拿起枪的简》上映；3月10日，主演的灾难片《
地心营救》上映，并凭借该片获得NAACP形象奖最佳男配角奖；8月12日，与杰克·休斯顿合作主演的冒险片《
宾虚》在美国上映，在片中饰演上帝之子耶稣。
2017年3月28日，与科林·费斯合作参演的喜剧短片《
真爱至上：红鼻子日特别集》上映。2018年4月，联合埃文·蕾切尔·伍德、坦迪·牛顿等主演的西部科幻片《西部世界 第二季》上映；6月21日，参演的剧情片《
翻译家》上映，在片中饰演哈瓦那大学俄文教授马林；9月7日，与凯文·德·保拉、莱昂纳多·利马·卡瓦尔霍等合作参演的传记片《贝利：传奇的诞生》在中国大陆上 映。2019年6月27日，与保罗·维列纳合作主演的冒险片《莫妮卡的冒险》上映；12月6日，主演的剧情片《
报复》上映。
2020年3月，联合
埃文·蕾切尔·伍德、坦迪·牛顿参演的西部科幻剧《
西部世界 第三季》上映，在片中饰演通缉犯赫克托 ；8月，主演的科幻片《
超能计划》播出。
罗德里格·桑托罗身高近190厘米，是一个名副其实的“花瓶系”男演员，他不但拥有迷人的五官，还拥有很好的身材，在历史战争片《
300勇士：帝国崛起》中，他为了角色放下身段，颠覆自我，将自己柔软且匀称的胸肌展露无遗，俊美的脸蛋被浓妆和鼻环遮盖，只剩下小麦肤色在黄金装的鲜明对比下愈发诱人，大幅度的装扮成了整个剧组里“卖肉”最多的男影星，他无论是在香水广告、还是影视作品中，身上总有一种能让观众过目不忘的理由。（环球网评、新华网评）