肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

同一肿瘤中可以存在有很多不同的基因型或者亚型的细胞。因此同一种肿瘤在不同的个体身上可表现出不一样的治疗效果及预后，甚至同一个体身上的肿瘤细胞也存在不同的特性和差异。

肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。它是恶性肿瘤的特征之一。

肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群，也有非致瘤细胞亚群。同时，它也指肿瘤既起因于遗传不稳定性，也起因于表观遗传不稳定性。此外，它还应该涵盖良性肿瘤与恶性肿瘤的概念。除极个别情况外，肿瘤发生通常只涉及体细胞而不涉及性细胞。因此，人体的绝大多数肿瘤都不会遗传给后代，但种系基因缺陷所致肿瘤遗传倾向例外。

一旦发生肿瘤，现在的说法是基因组不稳定性导致的，也就是肿瘤既可能源于遗传上的基因突变，也可能源于表观遗传上的基因修饰（如甲基化、乙酰化等）。而无论是良性肿瘤还是恶性肿瘤都存在各种基因突变或DNA甲基化修饰。

肿瘤异质性来自环境因素分布及作用的不均一性与基因突变的随机性。正是因为有环境因素不均一性的存在，所以才会有肿瘤“微环境”的说法。基因突变的随机性一方面体现在突变位点的多样性上，另一方面也体现在突变后是否致瘤上。一个细胞的基因突变可致癌，而另一个细胞的基因突变后却不致癌。

广义而言，肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类。其中前者指的是不同肿瘤的细胞之间的基因与表型不同，后者指的是相同肿瘤的不同细胞之间的基因与表型也不同。在此，若无特别提及的话，谈及的肿瘤异质性指的是肿瘤内异质性。

肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原发性肿瘤与继发性肿瘤不同）之分。

目前以克隆选择与癌干细胞学说互补和分支进化模式来解释肿瘤异质性在学术界已基本达共识。

1．克隆选择学说与癌干细胞学说：克隆选择学说认为肿瘤异质性起源于单个细胞的肿瘤细胞群在发展中继续突变，在肿瘤微环境中遵循“物竞天择，适者生存”原则，即造成肿瘤细胞的广泛异质性。化疗药物的加入改变肿瘤微环境，筛选出耐药细胞体。肿瘤干细胞学说认为肿瘤实际上由一小群具有自我更新能力的肿瘤干细胞（Cancerstemcell，CSC）及其分化程度不均的细胞团组成。此学说一直被认为是致肿瘤异质性的主要原因，但有其复杂性，即CSC在同类肿瘤间和瘤内存在巨大差异。

2．分支型进化：瘤内异质性通过分枝型而非线型进化模式促肿瘤生长。在白血病中首次发现，后在肾肿瘤、髓母细胞瘤中被证实。分支进化生长模式和瘤内异质性致癌细胞克隆、多种基因型和表型在同一肿瘤的不同区域共存。

3．转移灶与原发灶间异质性：远处转移与肿瘤患者死亡密切相关，而转移灶与原发灶间的异质性，需考虑两关键性问题：原发灶与转移灶之间的克隆相关性；原发灶肿瘤何时出现转移。用SNP微阵列和CGH技术对前列腺癌研究发现，同一患者的不同转移灶间显示出很近的克隆关系。而原发灶与转移灶问仍有差异，如在乳腺癌、肾癌圈中均发现不同，原因可能是不同特异性微环境所致，故可探索异质性微环境来治疗肿瘤。转移灶肿瘤来源现有两种假设模式：一是逐步演进，即转移发生在肿瘤进展的后期。另一种是平行演进，认为肿瘤细胞播散发生在进展早期，

原发灶与转移灶肿瘤进化是平行关系。而研究原发灶与转移灶间关系可利用循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells，CTCs)。利用PCR技术分析单个肿瘤细胞，发现乳腺癌在早期阶段即存在CTCs，所以仅切除原发灶并不能完全清除肿瘤病灶。但肿瘤的早期播散并不即刻形成局部肿瘤，只是获得转移潜能，需积累足够数量的致癌突变才能形成。

1．治疗：如果肿瘤呈同质性，则所有肿瘤细胞对所给治疗具相同敏感性，因此只要对瘤细胞的杀灭胜过新生则可根治。但肿瘤异质性的存在，使不同亚群对化疗药物的敏感程度不同，如应用依维莫司治疗转移性肾癌后发现，2个转移灶较用药前在CT上大小呈相反方向变化。使用化疗药物，可能对肿瘤实施短暂压制，但其所形成的选择性压力使药物敏感的亚群逐渐消失，不敏感亚群再度繁衍而致肿瘤复发或转移。故临床治疗应关注瘤内异质性而制定个体化的精准方案。

再者，由于肿瘤血管的量与质的欠缺、流体静压以及微环境的改变，可致肿瘤内部分癌细胞因不能获得足够药物剂量而继续生存，并可能演进为药物抵抗型。肿瘤微环境还可通过分泌因子和细胞接触介导的生存刺激使癌细胞获得充分保护，如缺氧能适当提升癌细胞侵袭能力。所以异质性微环境既是肿瘤治疗的靶点亦是难点。

肿瘤的动态进化产生抵抗型亚群，增加癌症治疗的复杂性。近年来，有学者已开始从进化学角度探讨肿瘤治疗，如“适应治疗”实验，给卵巢癌模型小鼠注射不同条件和剂量的化疗药，发现接受低剂量组小鼠比接受高剂量组的生存期更长，可能是因敏感亚群对低剂量药物产生一定适应而得以保存，而抑制抵抗亚群繁殖。适应治疔本质上是阻止迅速分裂的抵抗细胞依靠生态学的“竞争性解放”而成为整个肿瘤的优胜群体。但不同亚群之间可能不单是竞争性关系。关于适应治疗仍需不断探索。

2．诊断：肿瘤的准确诊断和精准治疗依据单一肿瘤标本活检是不全面的，因其代表不了整块肿瘤。并且病理医师对肿瘤样品取材时，常关注晚期及最坏的瘤组织，而对最具进展性、侵袭性区域则可能漏检。

同样由于免疫标记物在肿瘤中异质性表达，所以以免疫组化为基础的检查更可能导致对病情了解不全面。

随着对肿瘤异质性的深入研究，科学家指出了肿瘤诊断应包括以下几点：第一，预测预后与药物反应，精确诊断需在治疗前予以完成，尤其关注能使肿瘤侵袭性与治疗抵抗性增强的小亚群，但早期检出无疑是大难题；第二，监测疾病演进，发现治疗所致残存瘤细胞和血液中播散瘤细胞。第三，探讨与肿瘤的综合分类及多层次分型。

肿瘤异质性的广泛存在已基本被证实，但瘤内不同克隆亚群间和克隆与微环境间的生物学关系仍不清楚，但可以肯定的是肿瘤是一个非常复杂的整体，目前的诊断及治疗是不全面的。部分学者已开始从肿瘤异质性方面探索肿瘤的诊治，并不断取得进展，争取实现精确诊断和精准治疗。