萨斯奎汉纳河是美国东海岸最长的河流，源于纽约州南部的奥齐戈湖，源流为纽约州奥齐戈（Otsego）县境内的海登（Hayden）河。河流先向西南方向流，在塞尔附近进入宾夕法尼亚州后转向南流，至托旺达（Towanda）后转向东南流，到威尔克斯巴里（Wilkes Barre）后转向西南流，最后在格雷斯（Grace）港附近注入大西洋的切萨皮克湾。河流穿过阿巴拉契亚山脉和皮德蒙特高原。河流全长719km，流域面积7.045万平方公里，河口多年平均流量1081立方米/秒。主要支流有尤纳迪拉（Unadilla）河、奥齐利克（Otselik）河、希芒（Chemung）河、舒格（Sugar）河、怀厄卢辛（Wyalusing）河、唐克汉诺克（Tundhannock）河、拉克万纳（Lackawanna）河、西萨斯奎哈纳河以及朱尼亚塔（Juniata）河等。春季涨水，9-11月为平水位，12月末结冰，3月末到4月初解冻。在哈里斯堡市的年平均流量为963立方米/秒。下游可通航。

流域内水能资源不是很丰富，只兴建了一些中小型水库，如福斯特约瑟夫塞耶斯（Foster Joseph Sayers）、史蒂文森（Stevenson）、科文斯维尔（Curwensvill）、杜博依斯（Du Bois）水库等。沿河灌溉面积722万公顷。