裴潜年轻时因避乱来到荆州，
刘表待如上宾。裴潜私下里对好友
王粲、
司马芝说：“刘牧非霸王之才，又要以
周文王自居，不等多久，就会被打败。”于是南行到了长沙。
曹操平定荆州后，任命他为参丞相军事，后出京历任三县县令，又回京任仓曹属。曹操曾问他说：“从前你和
刘备都在荆州，你认为刘备的才略如何?”裴潜说：“如果让他盘踞中原，只能生乱而不能治乱；如果让他乘机守住险要之地，足以成为一方之主。”
当时代郡大乱，
曹操便任命裴潜为代郡太守。
乌桓王及首领总共三个人，都自称单于，专权控制代郡的政务，前任太守不能行使其职权。
曹操便想授权让裴潜带领精兵前去镇压讨伐，裴潜推辞说：“代郡人口众多，稍有行动便能聚集上万兵马。单于自知放肆横行日久，心里也不踏实。如今多带兵马前去，他们一定会因害怕而拒绝我军入境，兵马带少了他们又不放在眼里。依我看应该用计谋解决问题，而不能用军队来威迫。”于是只身乘车前往代郡。单于惊喜参半，裴潜平静和缓地安抚他，单于和他的部下都摘下帽子，屈膝下拜，以额触地，全部归还了前后几次掠夺的妇女、器械和财物。
裴潜在代郡作了三年太守后，回朝廷任
丞相理曹掾。曹操称赞褒奖了裴潜治理代郡的功劳，裴潜说：“我对百姓虽然宽宏,，但对胡人却很严厉。如今谋臣们一定认为我于理过严，于事过宽。其实胡人一向骄横恣肆，管治过宽必然导致松弛散漫，因此只能将他们绳之以法，这就是诉讼纷争所以产生的原因。从现在的形势上判断，代郡一定还会发生叛乱。”听完这番话，曹操十分后悔这么快就让裴潜回来，几十天以后，果然又传来三个单于造反的消息。曹操只得派鄢陵侯曹彰为骁骑将军，前去征伐他们。
建安二十四年（219年），曹操大军远在汉中，
孙权攻合肥，
关羽趁机进犯襄樊地区。汉水流域因为天降暴雨而爆发了“汉水溢流，害民人”的自然灾害。蜀将
关羽趁机乘大船进攻，擒
于禁、斩
庞德，进而将
曹仁包围在樊城。当时曹操以朝廷的名义下诏征召裴潜及
豫州刺史
吕贡等引军赴令，裴潜以为只是这只是一般的召集，于是在收到诏令后只是慢慢地整军。温恢见裴潜毫不知情，便跟他密谈说：“从现在的状况观察，必然是丞相知道襄阳一带军情告急，想要你们立刻引军前往支援了。之所以不下令紧急召集，只是不想让其它地方的守军都受到惊扰动摇而已。此数日内你必然会收到密书催促你立即进军，而张辽等大将亦将会收到召集令。张辽等人久从主公，素来知晓主公的深意，如果你继续像现在这样慢条斯理的整军备战，张辽那些后来才收到召令的军队就会更早的到达战场，那时，你必定要受到责罚！”裴潜听从了温恢之言，立刻留下辎重，下令军队以轻装快速出发。不久后，裴潜果然收到紧急召集的密书，而张辽等人亦果然也被征召，尽如温恢所预料的情况一样。
曹丕称帝后，裴潜入朝任
散骑常侍，又出京任魏郡、颍川
典农中郎将，掌管屯田地区的农业生产、民政和田租。他不断向朝廷举荐人才，从此农官仕途逐渐通达。后调任荆州刺史，赐爵关内侯。
曹叡即位后，裴潜入朝担任尚书。后出任河南尹，转任太尉军师、大司农，封清阳亭侯，食邑二百户。后又入朝任尚书令，进言庄正，量才任官，甄别人品能名实并重，制定判断官府事件的条文一百五十多条。后因父亲去世辞官守孝，拜光禄大夫。
正始五年（244年），裴潜去世，被追赠为太常，谥号贞侯。其子
裴秀继承了爵位。裴潜临死留下遗言，命家人为他从俭办丧事，因此坟墓中只置备了一个座位和几件瓦器，其余一无所有。