豫皖苏抗日根据地地处
黄淮平原，位于河南东部、安徽北部、江苏西北部的广大地区，东抵津浦铁路，西至新黄河，北起陇海铁路，南到淮河以北，是联结华北、华中两大战略区的枢纽。
1938年5月4日,中共中央、毛泽东根据当时的中原战况，指出:“徐州失守以后,河南将迅速陷入敌手，我应准备向豫皖苏鲁四省敌后发展。华中各地区党委要动员城市中大批学生、工人、革命知识分子和党员到农村去发动群众,组织游击队,开展抗日游击战争,建立游击区。”5月22日,中共中央发出《关于徐州失守后华中工作的指示》,要求“目前即应将河南省划二个主要区域:以津浦线、陇海线、平汉线、浦信公路中间的豫东和皖北为一个区;陇海线以南、平汉线以西为一个区。’'遵照中共中央指示,1938年5月,中共河南省委将豫东划分为四个游击区:以西华为中心的游击区;以商丘为中心包括永城、夏邑、虞城等县的游击区;睢杞太游击区和陈留、鄢陵一.带游击区。并作如下布置:一、以西华抗日武装为基干,“联系领导和影响全豫东的游击战争,特委中心跟着游击战争走二、推动淮阳专员与商丘民运专员来公开号召全豫东游击战争，使豫东变为聊城专员区第二;三、严厉的防止军事盲动主....四、在商丘应在普遍发展中求得创立我党领导下的基本部队”(1938年5月《河南省委致长江局工作综合报告》)。这就从整体上对豫东工作进行了安排。
豫皖苏抗日报镪1939年春,新四军游击支队,在彭雪枫率领下,开进了豫皖两省边界的商邱、毫县、永城地区,成立了豫皖苏边区联防办事处及各县抗日民主政权，豫皖苏抗日根据地初步建成。1940 年2月,抽调大批干部充实各县基层政权,建立了边区联防委员会,并开辟了砀山以南地区,成立了砀南县政权。6月,经中央同意,将八路军第三四四旅与新四军第六支队(原第四总队)合编为八路军第四纵队,
彭雪枫任司令员,留在豫皖苏地区执行向西防御的任务。9月,又开辟了安徽淮河以北的淮上地区，建立了淮上办事处。在斗争中根据地得到巩固和发展。
豫皖苏抗日根据地建立后,区党委和边区联防委员会领导各级党委和中心区的县区乡政府,放手发动群众,组织工、农、青、妇群众团体,实行减租减息,发展农业生产,改善人民生活。使基本区得到巩固。1940年7月彭雪枫指挥主力部队一部,再次进军淮上，成立了中共淮上地委和淮.上行署,使豫皖苏抗日根据地进一步扩大和巩固,到1940年底,豫皖苏抗日根据地区辖有淮上行署、水东办事处两个专署级政权,以及
睢县、
杞县、
太康、
永城、
夏邑、
亳县、
涡阳、宿南、
蒙城、宿西、
怀远、
凤台、
萧县、砀南等14个县级抗日民主政府。此时,豫皖苏边区已是东起
津浦铁路,西至黄泛区;南自淮河(凤台至怀远段)涡河,北抵
陇海铁路,人口达430万。根据地还创办了抗大四分校、淮上联中、《拂晓报》、《群众导报》《海上报导》、拂晓剧团等文化教育设施,呈现了一派欣欣向荣的景象,成为豫皖苏抗日根据地的鼎盛时期。
1941年5月,在反皖战斗中失利。除睢（县）杞(县)太(康)和
萧县地区留少数武装坚持斗争外,大部地区丧失。直到1944年8月,新四军第四师西进,12月基本上恢复了豫皖苏根据地。