达托霉素是一种为微浅黄色或黄色的晶体粉末，熔点在202-204℃之间，天然存在于土壤腐生营养玫瑰孢链霉菌中。临床上属于脂蛋白抗生素，用来治疗威胁系统和生命的革兰氏阳性菌所造成的感染。
化合物简介
基本信息
中文名称：达托霉素
中文别名：达帕托霉素；达妥霉素;
英文名称：daptomycin
英文别名：CUBICIN DAPTOMYCIN;Daptomycin,N-(1-Oxodecyl)-L-tryptophyl-D-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithinyl-L-α-aspartyl-D-alanyl-L-α-aspartylglycyl-D-seryl-(3R)-3-methyl-L-α-glutamyl-α,2-diamino-γ-oxo-benzenebutanoicacid(13-4)lactone;Cidecin;Daptomycin;Cubicin;
CAS号：103060-53-3
分子式：C72H101N17O26
结构式：
分子量：1620.67000
精确质量：1619.71000
PSA：702.02000
LogP：0.88280
物化性质
密度：1.45 g/cm3
沸点：2078.2ºC at 760 mmHg
闪点：1210.7ºC
折射率：1.638
蒸汽压：0mmHg at 25°C
用途
医药中间体，用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染
概况
达托霉素是自链霉菌(S.reseosporus)发酵液中提取得到一种全新结构的环脂肽类抗生素，20世纪80年代由美国礼来公司发现，1997年由Cubist制药公司研发成功，它不仅具有新颖的化学结构，而且其作用模式也与任何一个已获批准的抗生素都不同：它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质，能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，并迅速杀死革兰氏阳性菌。达托霉素除了能作用于大多数临床相关革兰氏阳性菌外，更重要的是它在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐药性质的分离菌株具有强力活性，这个特性对于危重感染患者具有非常重要的临床意义。
2003年9月美国食品药品监督管理局首次批准达托霉素用于严重皮肤感染的治疗，2006年3月批准用于感染性疾病。
2006年1月获欧盟委员会批准用于治疗由某些革兰阳性菌所致复杂性皮肤和软组织感染。
2007年9月6日Cubist制药公司宣布，欧盟已经批准其抗菌药物注射用达托霉素（daptomycin for injection，Cubicin）用于治疗金黄色葡球菌所致右心感染性心内膜炎以及与右心感染性心内膜炎或复杂性皮肤和软组织感染相关的金黄色葡球菌菌血症。
2010年7月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息，就诊疗过程中使用静脉内注射药物达托霉素（daptomycin，Cubist制药公司生产，商品名Cubicin）可能引起嗜酸细胞性肺炎的问题提醒患者以及医疗专业人员。嗜酸细胞性肺炎是一种罕见且非常严重的疾病，其症状主要包括发热、咳嗽、呼吸急促以及呼吸困难。
药理作用
本品是从reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类抗生素，具有新颖的化学结构。通过多方面破坏细菌细胞膜的功能，达到抗菌的作用，包括扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖和胞壁酸酯的生物合成，改变细胞膜电位。另外，本品还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀灭细菌的目的。对甲氧西林耐药的葡萄球菌和万古霉素耐药的肠球菌，应用本品的效果大于万古霉素或替考拉宁。本品仅对革兰阳性菌敏感，如对糖肽类敏感的葡萄球菌、对甲氧西林耐药的肠球菌、对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、对苯唑青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、C族和G族链球菌、嗜酸性乳酸杆菌、嗜酪蛋白乳酸杆菌鼠李糖亚种、万古霉素敏感和耐药的粪肠球菌。本品对单核细胞增多性李斯特杆菌的效果相对较差，对于革兰阴性病原体基本无效。
抑菌作用
研究表明，达托霉素的抗菌谱活性与万古霉素比较相似，主要是对革兰阳性球菌有很强的抑菌作用，如对葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，对革兰菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，对肠球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有广谱的抗菌活性，对消化链球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，对梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，对乳杆菌spp.MIC=1 μg/ml。
达托霉素对于各种抗生素的耐药菌都有很好的抑菌活性，如对耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，对耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，对耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，对高度耐氨基糖甙类抗生素的肠球菌的MIC=2.5μg/ml，对GmrBIa-肠球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，对糖肽类抗生素耐药肠球菌的MIC=1～2 μg/ml。
毒理研究
遗传毒性：本品Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵细胞染色体畸变试验、体内微核试验、体外DNA修复试验和中国仓鼠体内染色体交换试验中均未发现致突变或致畸变倾向。
生殖毒性：静脉给予克必信高达150mg/kg/天时，不影响雌性或雄性大鼠的受精和生育能力，此时基于AUC值估计，约为人体暴露量的9倍。在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究，给药剂量达75mg/kg（按照体表面积计算，此剂量分别为人用剂量6mg/kg的2倍和4倍），未见因克必信对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而，在孕妇中尚没有充分和严格的对照研究。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应，因此，只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用本品。
致癌性：未进行动物的长期致癌性研究以评估克必信的致癌倾向。
药代动力学：
分布：克必信可与人血浆蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性结合，并且与血药浓度不相关。总平均蛋白结合率范围为90-93%。
在健康成人受试者中，克必信的稳态分布容积(Vss)约为0.10L/kg，并且与用药剂量不相关。
代谢：人肝细胞的体外研究结果显示，克必信对下列人细胞色素P450同功酶的活性无抑制或诱导作用：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在体外研究中，克必信并不被人肝脏微粒体所代谢。因此，克必信不太可能抑制或诱导P450系统的药物代谢。
排泄：克必信主要经肾脏排泄。在质量平衡研究中，给予5名健康受试者放射标记的克必信。根据总放射性，从尿液中回收了大约78%的给药剂量(根据微生物活性浓度，大约回收52%的给药剂量)；而根据总放射性从粪便中回收了5.7%的给药剂量(收集达9天)。
由于肾脏排泄是药物的主要消除途径，因此有必要对严重肾功能不全(CLCR<30mL/min)的患者调整剂量(见用量与用法)。
适应症：
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
耐药性
达托霉素耐药株出现的机率低，耐药性不强，从肺炎链球菌、肠球菌、葡萄球菌中，体外筛选达托霉素的耐药株，肺炎链球菌耐药株的发生机率最高，为1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐药株的发生率最低，为7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。用不含抗生素的培养基传代三次，耐药性下降至1/2～1/4，在兔心内膜炎模型中，达托霉素治疗后，13%的兔子产生达托霉素耐药性金葡萄菌，但耐药性减弱，这说明达托霉素耐药性的稳定可能涉及多点突变。
用法用量：
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药) 导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6 mg/kg本药溶解在0.9 %氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。疗程应根据主管医生的实际诊断而定。使用本药超过28天的安全数据很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超过28天的克必信治疗，其中8人治疗超过了6周。
在1期及2期临床研究中，当本药给药次数大于每天1次时，时常出现CPK升高。因此，本药的给药次数不得超过每天1次。
肾功能受损患者：由于达托霉素主要通过肾脏消除，建议对肌酐清除率< 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者进行剂量调整如下。推荐的剂量方案为CLCR≥30 mL/min的患者每24小时给予6 mg/kg ；对CLCR<30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小时给予6 mg/kg。对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和CPK进行监测的频率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再给予本药。
成年患者的注射用达托霉素推荐剂量
肌酐清除率（CLCR）≥30 mL/min的患者 ：每24小时6 mg/kg ；
肌酐清除率（CLCR）<30 mL/min，包括血液透析或CAPD的患者 ：每48小时6 mg/kg。
药物的配制：本药装在一次性使用的小瓶内，每瓶含0.5 g达托霉素无菌冻干粉。0.5 g克必信的内容物必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解 ：
注意 ：为了避免产生泡沫，在溶解时、后避免剧烈搅动或晃动瓶子。
去掉瓶上的聚丙烯瓶盖，暴露胶塞的中间部分。
通过胶塞中部缓缓将10 mL 0.9%氯化钠注射液注入克必信瓶中，请注意将注射器针头靠在瓶壁上。
轻轻转动瓶子，确保药品全部浸入。
将本品静置10分钟。
轻轻转动或晃动瓶子数分钟，直到溶液完全溶解。
溶解后的克必信再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释用于30分钟的静脉滴注给药。
由于在产品中未含防腐剂或抑菌剂，配制静脉给药终溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示，溶解的溶液以小瓶保存时，室温下12小时内稳定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存时，48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下12小时内稳定，如果在冰箱中保存时，48小时内稳定。在室温下，（在小瓶中及输液袋中）总保存时间不超过12小时；在冰箱中总保存时间（在小瓶中及输液袋中）不超过48小时。小瓶装克必信仅供一次性使用。注射剂在给药前需目测检查有无颗粒状物质。
本药与其他静脉给药药物的相容性数据有限，所以不得在克必信单次使用小瓶中加入添加剂或其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注几种不同的药物，应在输注克必信前后以合适的溶液冲洗输液管。
可联合使用的静脉给药溶液：本药可与0.9%氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。本药不得与含右旋糖的稀释液联合使用。
禁忌：
已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用。
不良反应
注意事项
孕妇及哺乳期妇女用药：
致畸作用：妊娠期药品安全分级 B
在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究，给药剂量达 75mg/kg（按体表面积计算，此剂量分别为人用剂量 6mg/kg 的 2 倍和 4 倍） 未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。
只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用本品。
哺乳期妇女用药
尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因此哺乳期妇女应慎用克必信。
儿童用药：
尚未在 18 岁以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。
老年用药：
在 cSSSI 和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的 3 期临床研究中，与年龄小于 65 岁的患者相比，年龄≥65 岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄小于 65 岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。
药物相互作用：
在人体对克必信和其它药物(可能与克必信联合用药或产生重叠毒性)进行了药物相互作用研究。克必信对氨曲南、华法林和丙磺舒的生物利用度无影响。
氨曲南：在1项研究中，15名健康成人受试者接受单次静脉给予克必信6mg/kg、单次静脉给予氨曲南1g以及两药联用。结果表明，氨曲南没有引起克必信Cmax和AUC0-∞的明显改变，而克必信也未引起氨曲南Cmax和AUC0-∞的明显改变。因而，当联合用药时，这两种抗生素均无需调整剂量。
妥布霉素：在一项研究中，6名健康成人男性接受单次静脉给予2mg/kg克必信、单次静脉给予1mg/kg妥布霉素以及两药联用。结果表明，当给予妥布霉素时，克必信的平均Cmax和AUC0-∞分别增加了12.7%和8.7%；而当给予克必信时，妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别降低了10.7%和6.6%。这些差异无统计学意义。在克必信的临床剂量下，克必信和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。当克必信与妥布霉素联合使用时，需谨慎。
华法林：在16名健康受试者中，连续给予克必信(6mg/kgq24h)5天后单次经口给予华法林(25mg)。结果发现，该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响，并且未引起INR的明显改变(国际标准化比率)(见注意事项，药物相互作用)。
辛伐他汀：对每日使用稳定剂量40mg辛伐他汀的20名健康受试者，连续14天静脉给予克必信4mg/kgq24h(N=10)。上述联合用药组与每日使用1次安慰剂的受试者相比(N=10)，并未见更高的不良事件发生率(见注意事项，药物相互作用)。
丙磺舒：丙磺舒(每日4次共500mg)与单次静脉给予克必信4mg/kg伴随用药未引起克必信Cmax和AUC0-∞的明显改变。因此，当克必信与丙磺舒联合用药时，无需调整剂量。
药物过量：
药物过量时，建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用。通过血液透析 小时恢复约 15 %）（4或腹膜透析（48 小时恢复约 11 %），达托霉素能从体内缓慢清除。在进行血液透析的 4 小时内使用高通量透析膜较低通量膜可以增加清除的药物量。
达托霉素市场
达托霉素是玫瑰孢链霉菌发酵产物脂肽类化合物A21978C的N-癸酰基衍生物，为酸性环脂肽类抗生素。达托霉素含有13个氨基酸,其中10个氨基酸形成环十脂肽,另外3个氨基酸与癸酰基相连形成侧链,结构复杂,很难进行化学合成。
达托霉素是继万古霉素之后第二代糖肽类抗生素药，是自链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类物质，它不仅具有新颖的化学结构，且其作用模式也与任一已获准上市的抗生素不同，作为万古霉素的有效替代者，近年来中国制药企业对达托霉素产品的仿制已经取得了实质性的进展，海正药业年产5吨达托霉素原料药的项目正在建设中，浙江医药目前已经具备2吨/年的产能。
但上述企业取得SFDA生产批文尚需时日，目前国内达托霉素产品依赖进口得以满足。2010年中国达托霉素供应量为56147瓶/支，2012年国内供应量达到**瓶/支。
2010-2012年中国达托霉素供应量统计表：
目前中国达托霉素产品销售主要集中在医药及大型药店，对三大品牌市场销售数据统计发现：医院渠道是达托霉素主要销售渠道，当中瑞士AstraZeneca AB公司分包装的达托霉素产品医院渠道占比高达71.93%，CUBICIN公司本部分包装的达托霉素产品医院渠道占比为64.92%。
2012年中国达托霉素品牌竞争对手商铺、商场监测数据：万元
资料来源：智研数据中心整理
获得SFDA批文的四种达托霉素产品简介
资料来源：SFDA
我国达托霉素市场发展迅速，产品产出持续扩张，国家产业政策鼓励达托霉素产业向高技术产品方向发展，国内企业新增投资项目投资逐渐增多，目前中国以华北制药、华东医药、浙江医药、海正药业为代表的制药企业加大了对达托霉素的生产布局，。投资者对达托霉素市场的关注越来越密切，这使得达托霉素细分市场越来越受到各方的关注。预计未来几年达托霉素细分市场规模将呈现出逐年上升的趋势。