返回南京后，他去澳门汇报此次北京之行的有关情况。事毕，偕庞迪我神父到了南京。当
利玛窦最后一次离开南京时，将南京教务托付居静，并兼管南昌、韶州两地教务。
1604年，居静又与刚从北京归来的李玛诺神父，应监会铎范礼安神父之召再次到了澳门，帮范礼安管理教务。二年后，
范礼安病逝，居静即留在澳门，曾往马六甲教区视察教务。
在澳门期间，一股风暴向他袭来，并威胁了整个澳门。
荷兰人因嫉妒葡萄牙远征印度取得的胜利成果，便勾结
海盗侵扰印尼的巽他群岛和马鲁古群岛，还准备占领台湾，并企图袭击澳门。因此，葡萄牙人在澳门紧急设防以御攻击。不料引起明朝政府的怀疑，以为葡萄牙人要图谋中国，便筑堡垒多个，并从各省调集军队严阵以待。又因居静髯长而美，身材魁梧，遂流言四起，妄称郭居静已被内推为皇帝。同时又有人散发了一本充满恶意诽谤的小说，胡说郭居静阴谋篡夺帝位，已约定联合日本人和马来人共举大事，并说内地党羽甚多，只等战舰一到，即将揭竿而起。流言汹汹，人心惶惶，在澳门的华人纷纷避居大陆。而在广州，官兵已 在武装帆船，训练民兵，加强巡逻，提高戒备。
葡萄牙人的处境更为严峻，当时已有饿毙的威胁。澳门官员仍派遣使者到广州斡旋，两广总督亦派干练官员赴澳门察看实情。到达后，他即探访郭居静，要求验看武器库，其实是一间图书馆。入室后，郭神父解释说：“这就是外面所传的我的武器库！”继迎该官于公学，并且说：“这就是外面所传的我将侵扰贵国的兵营！”该官员见流言不实，而诸神父皆属传教之士，这场风波从此平息。
这一切都发生在1606年间，同年，郭居静与熊三拔神父从澳门回到
南昌，他俩接到命令，居静留南京，三拔去北京。1608年，徐光启因父去世，由京城返沪守制，途经南京，即拜访郭神父，并请他去上海开教。徐光启在县城中拥有一处住宅，之后成为附近广大区域传播福音的中心。郭居静在上海为徐光启全家大小都付了洗，并吸收了城中许多著名人士。因徐光启身为翰林，且知识渊博，德高望重，影响极大，给郭居静的福传工作带来诸多方便。在上海两年期间，授洗二百余人。在他离开上海之前，留下了一片已经耕耘过的土地，展示着丰收的希望。为了加强新教友的信仰素质，在上海亦建立了“天主之母善会”。天主为了赏报新教友，使有些重病患者一经受洗即恢复健康。有一妇女，曾多次受到魔鬼的折磨与欺辱，籍十字圣架而获得了解脱，随后领洗入教。据说这是上海第一位女教友。
其时，有一位81岁的老人，一生都在研究中国各教派，但未能找到令他信服的道理。当他第一次听到郭神父讲道时，竟立即表示愿意奉教，随后还帮助神父大力宣教。他受洗之后不久，带动了他亲族中的一大批人亦领洗入教。
1610年
李之藻在京受洗，次年，回杭州老家守孝，邀郭居静去杭州开教，金弥阁神父和钟巴相修士亦同行。5月7日抵杭，次日即在之藻的寄寓之所，举行了第一台弥撒。在之藻的帮助下，劝化群众，其中名宦大官杨廷筠，亦在同年6月领了圣洗。从此奠定了杭州教务发展的良好基础。上海、杭州的教务均由郭神父管理。
1615年
杨廷筠夫人偕二子一女领洗，次年，廷筠母亲受洗，皆居静主礼。
1620年 居静去嘉定开教。嘉定是不久前由他劝化奉教的进士孙元化的故乡。他在此建有住宅，内设小圣堂和学校，山清水秀，环境非常优美，是休憩的好去处，亦是讲道学经的最佳场所。费奇观神父即在此为傅泛济和邓玉函两位新来的神父讲授汉语，兼事传教，时受洗60人。
1621年 杭州李之藻遭火灾三次，居静等教士即迁居杨廷筠家。1627年秋，廷筠在杭州建华丽教堂一座，修道院一所和教士住宅一处。郭居静就在此度其晚年。他那时年迈体弱，步履维艰，然神志清醒，尚能执笔，并未中断牧灵工作。在1634年和1635年，分别有148名和176名成人受洗。最后两年，瘫痪不起，于1640年1月19日病逝，享年80岁，留下模范德表。葬在杭州城外大方井墓地，杭州和上海两地的教友为之举行了盛大的殡葬仪式。