郭怀一起义，又称郭怀一事件。为1652年于台湾发生的汉人农民武装起义。当时农民因甘蔗业衰退而谋生困难，又不满荷兰东印度公司士兵在临检人头税时的各种恶行，公司也提不出办法来改善农民的困境，农民不满累积到了极点，因此引爆这场起义。也有说法指出，当时贌社正逢泡沫经济破灭，事件领袖郭怀一、六官（Loukequa）、黑须新哥（Sinco Swartbaert）等人为了摆脱沉重债务，才打算反抗荷兰人的统治。

大约1630年代后期，台湾殖民地的支出大幅上升，巴达维亚当局遂数次催促大员设法筹措财源。大员当局原本已有对各种交易征收什一税，甚至出售猎鹿和捕鱼的执照，可是都无法满足开支，当局遂决定增设新税。1640年，大员当局开始向汉人征收人头税，并派士兵检查是否已缴清。实行不久后，汉人就开始抱怨公司士兵巡查时的诸多恶行：包括故意没收人头税单、夺走各种家当，甚至会在夜间进入住处临检。1651年，汉人头家（cabessa）集体向大员当局陈情，设法阻止士兵滥权。大员当局一度讨论是否废除人头税，但考量人头税是重要财源，决定不废除，只有夜间临检被禁止。

砂糖是当时台湾重要的出口货物，公司因此给予种植甘蔗免税的优惠，奖励甘蔗业发展。随者汉人来台湾人数逐年增加，带动甘蔗业快速成长，并于1650年达到高峰，此时蔗园面积高达2928甲。这时因甘蔗叶蓬勃发展，农民工资都很高，农场主反而无法雇用足够的人力来收割，不少甘蔗就任其于蔗园腐烂，农场主损失惨重。有鉴于此，农场主于次年起减少种植甘蔗，并降低农民工资。到了1652年，蔗园面积只剩1314.9甲，不少农民因此失业，生计大不如前。一位于1651年来台湾巡查的公司官员，便提到当时农民的困境：“台湾可以看到汉人很贫穷，有些人因此放弃了他们已开垦的农地。贫穷的蔗农以每个月10-12%的利息向地主借贷，待作物收成后抵债；礼拜天不穿鞋子也要罚款，也得靠找木材来煮饭，必须劳动、工作，却不能挣到一点钱，使得他们不想留在台湾继续开垦而返回家乡。”

1644年，大员当局开始实施贌社，汉人如果想要和台湾少数民族村落交易，都必须参与公开招标，得标者就可以独占标得村落的交易权。但是独占带来的暴利实在太诱人，光是把标到的权利再转手卖出，就可净赚不少钱。这促使贌社的标价年年升高，每年所有村落的平均出价，便从1645年的259西班牙里尔（real）窜升到1650年的2862西班牙里尔。不过到了1650年，标价被炒作的过高，加上贌商的获利受到鹿肉价格在中国下跌而衰退，商人无力付清竞标余款，因而面临破产危机。

1652年9月7日下午，有7位汉人头家通知大员当局，油村（约在今台南市永康区）的首领郭怀一准备在当晚起事（另有一说是郭怀一的弟弟郭保宇向荷兰人通风报信）。台湾长官尼可拉斯·维堡立刻派士兵驻守街角，同时不准汉人在外任意走动，并搜寻汉人的住处是否藏有武器，但一无所获。维堡也派出一位补差和4位士兵前往赤崁了解情况，但是赤崁的荷兰人都没听说过郭怀一要起事的消息。补差只得前往油村查看情势，却发现汉人已聚集在一起并准备出动，赶紧返回大员报告。到了午夜，大员居民听说郭怀一部众要进攻的消息，纷纷携带家眷想进入热兰遮城避难，却被当局阻止。当局为了表示大员依旧安全，派出官员在市内过夜；可是人们仍无法安心，大员当局只得同意让妇孺进城，男子需留在城市守备。

8日天亮，以郭怀一为首的反抗军南下进攻赤崁市，并烧毁荷兰人的住处，荷兰人遂逃往公司的马厩避难（约在今赤崁楼北方）。有8位来不及逃跑的荷兰人被杀，头颅被砍下来挂在竹竿上；郭军也虐杀荷兰人的仆人，一些黑人的鼻子、眼睛、耳朵甚至生殖器官都被割掉，一名黑人妇女更惨遭活生生剖腹。大员当局接获郭军进攻赤崁后，遂派上尉夏佛莱率领120位火枪兵渡过台江内海前往救援，于11点抵达赤崁岸边。不过荷军船只因海边太浅而无法靠岸，士兵只得下水作战。郭军看见前来增援的荷军，只得放弃包围马厩，转而阻止荷军上岸。可是郭怀一却为了要在何处迎战，和副将六官（Loukequa）发生争执，荷军因此争取到抢滩时间。等到荷军全体上岸，郭军不敌打算往营地撤退，不过郭军早已丧失斗志，到达营地后没作抵抗反而继续逃跑。荷军追击到港冈（在今仁德区）时，避免兵力分散容易被个别击破，决定返回赤崁过夜。

到了9日，大员当局召集新港社、萧垄社、麻豆社、大目降社、目加溜湾社的西拉雅人战士来搜索郭军，另外派凤山八社的马卡道族1000人在冈山附近备战。承诺台湾少数民族每杀死一人，就奖赏一匹花棉布，经过两天搜捕，总共杀了500位藏身在农田的汉人。11日，当局接获郭军约4000~5000人再度于欧汪（今高雄市冈山区后红里）聚集，并将家眷及补给品都搬过去，准备长久对抗，当局便决定摧毁郭军的据点。

12日，荷军和西拉雅联军共600人进攻欧汪，当地的入口被阿公店溪给切断，郭军就扎营在河湾旁的小山上，虽然占尽地利，却没有将一条通往营地的道路切断，荷军得以顺利找到营地。郭军发现荷军便冲下来进攻，西拉雅联军因畏惧郭军气势而不敢迎击。荷军只得靠自己先迎战，立刻将所有火枪兵以8人编成一排，每排轮番射击4回。荷军密集的射击很快就击溃郭军攻势，西拉雅联军再展开追击，杀死郭军约2000人。郭怀一在逃亡时被一位新港人用箭射死，当局将他的头颅悬挂在热兰遮城前的木杆上。余众再往南逃，在麻里麻仑社附近（在今高屏溪右侧）被调来备战的台湾少数民族俘虏。荷军将郭军的据点焚毁，13日傍晚时返回赤崁。直到19日，残余起事首领全部被捉，整场事件才告结束。当局向汉人首领拷问起事原因，其中六官被处以火刑，其他人也被酷刑处死。

整场事件严重打击台湾农业的发展，许多储存在农舍里的蔗糖和稻谷都被销毁；况且大量农夫被杀，农田欠缺人手收割。原本预估蔗糖产量可达11000~12000担，仅收成8000担。公司贷给汉商价值40000里尔的胡椒，因此只收到值20000里尔的蔗糖作为偿款。大员当局虽然鼓励台湾少数民族耕种，但成效不彰，最后决定仍由汉人耕种，并让大员北方的台湾少数民族部落，可以免缴人头税来雇用汉人。

有鉴于荷军士兵的恶行酿成这场冲突，大员当局决定把人头税包给贌商去征收，免去承担士兵恶行的责任。当局也提升对汉人的戒心，严格禁止汉人持有武器。

当时各村办理司法案件的政务员未受过专业法学训练，许多案件必须交由大员法庭处理，转呈案件就耗费不少时间。大员当局决定在赤崁新设一位地方官（landdrost），来管辖当地荷兰人、汉人、台湾少数民族的司法案件。此外，地方官还需召集两位汉人头家及两位司法评议会的议员，每个星期开会两次，以便减少汉人和荷兰人之间的冲突。

大员当局考量赤崁缺乏坚固的据点，以致于遭受攻击时，人们只得逃入马厩避难。决定在赤崁新盖一座堡垒来加强防卫，并取名为普罗民遮城（意为省城，今台南市中西区的赤崁楼）。