陈慧纪是陈武帝
陈霸先的从孙，他涉猎不少书史，恃著自己的才学任性使气。陈霸先讨伐
侯景时他跟随，配备兵马，也陪同陈霸先讨伐
杜龛，南梁期间他获任为贞威将军、
通直散骑常侍。陈武帝建立陈朝后，陈慧纪在永定二年（558年）获封宜黄县开国侯，食邑五百户，担任
黄门侍郎。
陈文帝继位，他转任
安吉县县令，迁官明威将军军副。当时司空
章昭达征讨安蜀城，陈慧纪出任水军都督，在
荆州烧毁青泥连结的船只。临海王
陈伯宗即位，他在光大元年（567年）因功除授持节、
通直散骑常侍、宣远将军、
丰州刺史，增加食邑到一千户。
太建九年（577年），
吴明彻北伐失败，以陈慧纪担任持节、
智武将军、缘江
都督、兖州刺史，增加食邑到二千户。
北周军队乘胜追击，在攻占的淮南江外骚扰，他召集士兵从海路回建邺，不久除授使持节、散骑常侍、宣毅将军、都督郢巴二州诸军事、
郢州刺史，增加食邑到二千五百户。太建十二年（580年）秋八月，北周郧州总管司马消难以所统九州八镇之地来降。陈宣帝诏以司马消难为大都督，加司空，封随郡公。时任超武将军陈慧纪为前军都督，率军进驻南兖州。
陈后主至德二年（584年），陈慧纪迁官使持节、散骑常侍、云麾将军、都督荆信二州诸军事、
荆州刺史，赐一名伎女，再增邑食邑到三千户。
祯明元年（588年），
西梁萧琮的尚书左仆射安平王萧岩、晋熙王萧𤩽率领二万多人向陈慧纪请降，他以士兵迎接，同年以接应降军的功劳加
侍中、
金紫光禄大夫、
开府仪同三司、征西将军，增食邑到六千户。
祯明三年，隋军越过长江攻打南陈，清河公
杨素率军走过
巴峡，陈慧纪派遣南康太守吕肃和将领
陆伦拒守巫峡，用五条铁索封锁长江。吕肃自己全部的财产拿出来充当军资，战四十余次，争夺马鞍山及磨刀涧。击杀随军五千余人，陈人尽取其鼻，以求功赏。然而随后隋军屡捷。吕肃于是遁保延洲。别帅廖世宠领大舫诈降，欲烧隋舰，更决一死战。突有五黄龙备众色，各长十余丈，骧首连接，顺流而东；风浪大起，云雾晦冥，陈人震骇，不觉火自焚。隋军乘高舰，张大弩以射之，陈军大败，风浪应时顿息。肃收余众东走。杨素进据马头，同时隋朝将领
韩擒虎及
贺若弼也过江据守蒋山，他带领三万大军和一千多艘战船沿江南下打算奔赴台城；但在汉口被隋朝秦王
杨俊阻截无法前进。陈慧纪听闻吕肃战败，见救授无望就烧掉
公安的粮食，假装引兵东下，推举湘州刺史、晋熙王
陈叔文为盟主，水军都督
周罗睺与郢州刺史
荀法尚守卫江夏。
建邺被攻陷，隋晋王
杨广差遣使节以向陈慧纪的儿子陈正业劝降，又派使节樊毅劝降周罗睺，称长江上流边城全部投降。于是他和巴州刺史
毕宝一同哭着投降。他在隋朝依例授封仪同三司，其后去世。儿子陈正平有文采。