非典型抗精神病药物（又称第二代抗精神病药，atypical antipsychotics，AAs）， 包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等药物，与传统抗精神病药物相比，具有作用谱广、疗效好、安全性好等优点，能提高患者的生活质量。

非典型精神病药物的问世， 为精神病患者的药物治疗带来了曙光。这些药物开发于20 世纪60 年代末，具有一定的临床优势。主要药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、哌罗匹隆、阿立哌唑、伊潘立酮等。与传统的抗精神病药物相比， 新型抗精神病药物的优势不仅仅体现在对精神病患者急性发作的治疗上， 还包括了锥体外系症状、迟发性运动障碍等副作用小，无需配合抗胆碱药物使用；治疗的耐受性和依从性较好；在改善阳性、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强， 较少或不会引起EPS， 不会因催乳素水平升高而导致内分泌的不良反应等。非典型抗精神病药物对精神分裂症的阳性、阴性症状效果好, 且锥体外系反应( E P )S 发生率低, 因此在国外成为一线的抗精神分裂症药物。

目前Stahl的hit-and -run 理论认为，AAs 与多巴胺（D2）受体结合后迅速脱离，短时间内可治疗精神分裂。AAs 药物能与5－HT 受体、D受体、α1 和α2、H1 和M1 受体等多种受体结合，产生不同的药理作用。

分述如下：①治疗精神分裂症的作用机制：

a. 与5-HT 2A /D2 受体结合，改善阳性及阴性症状；

b. 与5-HT 2C /D2 受体结合，改善情感和认知障碍；

c. 于5-HT 1A /D2 受体结合，改善阴性症状，减少运动障碍。

②其他机制：

a. 5－HT1D 结合，抑制5-HT 释放，可以抗焦虑及抑郁；

b. 对α1、H1 和M1受体，亲和力低，故较少引起体位性血压、便秘；

氯氮平是20世纪60年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药。其受体结合特征与传统抗精神病药有很大不同。对于多巴胺系统，大多数抗精神病药物在治疗剂量下，对纹状体D2受体的占有率至少在60%，而氯氮平对D2受体的平均占有率只有20%。离体实验研究表明，氯氮平对D4受体的亲和力比对D2受体强10倍左右，并可与D1，D3和D5受体结合。氯氮平对非多巴胺受体也有广泛影响，尤其是对5-HT受体，包括对5-HT2、5-HT3及最近发现的5-HT6和5-HT7受体亚型都有一定的亲和力。

初期的对比研究表明，氯氮平与典型抗精神病药对精神分裂症患者阳性症状的疗效相当或较之更优。尽管氯氮平也有一些药物不良反应如镇静、降低惊厥阈、心动过缓和肝炎等，但由于其很少引起EPS，因而比传统抗精神病药物的耐受性更好。只是在1974年报道了氯氮平可引起1%的病人发生致死性的粒细胞缺乏症及10%的病人出现中性粒细胞减少而被撤出市场。

但是，氯氮平对于目前的其他抗精神病药物治疗无效的症状却很有效。一项多中心双盲试验研究表明，以氯氮平治疗其他抗精神病药无效的难治性精神分裂症，可使1/3的病人症状得以明显改善。而目前虽然已有许多新的抗精神病药与氯氮平具有相似的药理特征，但当以双盲试验直接比较这些药物与氯氮平对难治性精神分裂症病人阳性症状的缓解作用时，却发现没有哪种药物能比氯氮平更有效。因此，在进行严格血液学监测的条件下，该药目前仍是治疗这类难治性精神分裂症病人的首选药。此外，氯氮平也可改善精神分裂症患者的认知功能，特别对于注意力、口头表达能力及学习能力有明显改善作用。

利培酮是苯并异恶唑类衍生物，为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成。对D2受体和5-HT2受体的亲和力都比对氯氮平强，对α1、α2和H1受体也有较低亲和力。利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量也可引起EPS。其最佳剂量为≤6mg·d-1，大于6-8mg·d-1剂量时药物不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。利培酮治疗难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统杭精神病药疗效相似，但弱于氯氮平的疗效。利培酮也可改善精神分裂症患者的认知功能。

奥氮平是三苯二氮卓类化合物，其化学结构与药理特征与氯氮平都很相似，但不引起粒细胞缺乏症。它与5-HT2A和M1受体亲和力较高，而与D1、D2、H1、α1受体也有较低的亲和力。奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，对阴性症状的作用尤其明显。但其只对原发性阴性症状有效，而对继发性阴性症状无效。在长期疗效观察中，奥氮平降低精神分裂症长期复发率的作用比氟呱咙醇等典型抗精神病药更强。

与氯氮平一样，奎硫平也是一种D2/5-HT受体阻断剂，也有多受体作用特征，但整体效价强度比氯氮平低。该药对5-HT2A、α1和H1受体有高度亲和力，对D2和α2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。奎硫平对边缘系统的选择性作用较强。大量临床对照试验表明，奎硫平治疗精神分裂症比安慰剂和氟哌啶醇都更有效，其副作用与安慰剂相似，在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血清催乳素水平的升高，也无粒细胞缺乏症的报道。

氨磺必利是苯甲胺的取代物，对D2和D3受体有很高的选择性。与其他非典型抗精神病药物一样，氨磺必利治疗精神分裂症比安慰剂和氟哌啶醇更有效，且很少发生EPS。氨磺必利最突出的优点在于其对阴性症状和情感症状有效。它对精神分裂症阴性症状的疗效明显优于氟哌啶醇，而其抗抑郁作用不仅强于氟哌啶醇，也比利培酮的作用更优。氨磺必利治疗难治性精神分裂症病人可能有很好的疗效。

齐拉西酮已在美国和很多欧洲国家获谁上市。其药理特征与其他D2/5-HT阻断剂相似，但其尚具有5-HT1A受体激动效应及选择性5-HT再摄取抑制作用。该药的独特之处在于其可使体重增加减少，并可降低升高的血糖。该药延长QTC间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能引起心律失常，用药时应进行ECG监测。

阿立哌唑是一种苯丁哌唑嗪类化合物。2002年11月已获FDA批准上市。该药具有独特的作用机制，对多巴胺D2和D3受体以及5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体有高亲和力，对多巴胺D4受体、5-羟色胺5-HT2C和5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体以及5-羟色胺再摄取位点有中等程度的亲和力。是多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，而为5-HT2A受体拮抗剂。具有稳定多巴胺系统活性的作用（多巴胺系统活性的增强与减弱可能都与精神分裂症的发病有关）。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或前述的非典型抗精神病药物都小。耐受性与安慰剂相似。

AAs 在治疗疗效，安全性，耐受性等方面，明显优于经典的抗精神病药物，但是仍有一些不良反应。研究较多的药物氯氮平，奥氮平，喹硫平，阿利哌唑，这类药物对中枢、代谢、内分泌、心血管等系统都有不同程度的影响。

3.1 对中枢神经系统的影响AAs 阻断多巴胺（D2）受体和五羟色胺(5-HT)受体,组胺(H1)受体，可出现EPS、癫痫、镇静、失眠、嗜睡等不良反应。对于治疗精神分裂症的起主要作用是拮抗拮抗(阻断) 多巴胺（D2）受体。氯氮平主要是嗜睡，活动减少，静坐不能，震颤，肌紧张，扭转痉挛，在治疗过程中可出现突然肌张力丧失。

3.2 对代谢及内分泌系统的影响非典型抗精神病药物可引起体重增加，血糖（空腹血糖及餐后血糖），血脂（三酰甘油，胆固醇），空腹胰岛素升高,降低血清三碘甲状腺原氨酸（T3）。

3.3 高催乳素血症 高催乳素血症是用抗精神病药物常见的不良反应. 抗精神病药物所致的高催乳素血症其机制主要是阻断了下丘脑-垂体系统的DA 的漏斗-结节通路的D2 受体，是DA 的分泌减少，促进催乳素升高，引起高催乳素血症。但非典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、喹硫平等对血催乳素无明显影响。阿利哌唑可明显改善奋乃静、氟哌啶醇、利培酮引起的高催乳素血症。

3.4 对血液系统的影响主要不良反应是中性粒细胞减少，机制不清。

3.5 对心血管系统的影响AAs 药物主要不良反应是心律失常、心肌缺血，还可引起心包积液，药物性心肌病、心律失常，包括窦性心律失常和传导阻滞等。

其他不良反应消化系统常见的不良反应主要有便秘、口干、恶心呕吐、流涎、肝功能损害、厌食等。

1. 与氯氮平相关的药物相互作用　氯氮平是最常用的第2代抗精神病药，在体内的代谢途径主要有氮位氧化代谢和去甲基代谢。CYP1A2诱导剂可以加速氯氮平的代谢，相反，抑制剂可以延缓代谢，其他代谢酶诱导剂或抑制剂也可能影响到氯氮平的代谢。

2. 与利培酮相关的药物相互作用　利培酮的药物在体内主要由CYP2D6代谢。利培酮的血药浓度受CYP2D6基因型差异的影响，一般而言，白种人有7%属于CYP2D6慢代谢性，黄种人则<1%。CYP2D6慢代谢人群，在服用利培酮时需考虑减少药物用量。

3. 与奥氮平相关的药物相互作用　奥氮平的血浆浓度与剂量成比例线性上升。口服给药，肝首过效应明显，生物利用度低，5～8h血药浓度达峰，平均半衰期为33h。性别、年龄和吸烟状况对奥氮平的半衰期和清除率有一定影响。奥氮平主要经CYP1A2代谢，与氯氮平一样，CYP1A2抑制剂或诱导剂将明显改变奥氮平的药代动力学过程。