1551年，柔佛素丹国苏丹穆扎法尔二世联合爪哇的杰帕拉国王，一同进攻马六甲的葡萄牙人，试图收复旧都马六甲。然而要塞指挥官佩德罗-达-席尔瓦顽强抵抗，加西亚-德-梅内塞斯等人指挥的不断到来的葡萄牙大船增强了城池的防御，最终联军攻城不克，撤离马六甲城。

1551年，马来亚半岛的局势再次遭遇风云突变。虽然柔佛苏丹已暂时放弃了收复马六甲的想法，但依然和南方的葡萄牙势力发生必然冲突。为了富国强兵，苏丹选择在靠近新加坡的柔佛河内建造要塞和舰队。随即，对任何通过海峡的船只都课以重税。

然而，苏丹穆扎法尔二世却气愤地发现，新设置的过路税不能被强加到马六甲城的葡萄牙船长头上。他的新都城和海军基地本身，也违反了十多年前定下的协议。于是，由于自然而然的心虚和对马六甲的所有权宣誓需要，柔佛人开始准备起对旧都的反攻计划。

出于防备南方的亚齐苏丹国需要，苏丹无法将全部兵力都投入马六甲战场，但依然有数千名士兵和几十艘舰船可供支配。为了强化自己的数量优势，柔佛人在半岛上广结盟友，甚至联系了远在爪哇的杰帕拉国王。随着大批爪哇武士和舰船的抵达，联军已经对缺乏警惕的马六甲形成包围之势。

作为葡萄牙帝国在南洋和整个东方的桥头堡，当时的马六甲要塞内被储存了大量武器弹药。然而，因为缺乏必要的预警，所以粮食储备非常稀缺。同时，仅有400人的兵力也是捉襟见肘，不过，他们应当有多于本民族兵力的土著仆从军。

由于大分部船只都活跃在航线上，守军手头也只几艘小型划桨船有充分战备。多余的2艘卡拉克帆船则状态不佳。柔佛苏丹也正式看准了这些弱点，才会有强攻要塞的企图。

在当年的6月底，联军舰队首先在苏门答腊岛的东南部集结。包括150艘南洋本地的兰查桨帆船和40艘东亚式帆船，但其中大部分船只很小。为了麻痹葡萄牙守军，苏丹甚至宣布自己准备向西攻打老对手亚齐苏丹国。然而，在马来半岛上集结的陆军却很难逃过眼线。因此，整个马六甲都预料到大战将至。为了避免被包围后孤立无援，担任城防指挥官的佩德罗-达-席尔瓦也分头派出2艘小船向外求救。其中1艘沿着马来半岛的西海岸北上，一路经过葡萄牙私人武装团体常去的缅甸和孟加拉湾。后1艘则沿着东海岸前行，寻找任何去往暹罗、安南、明朝和日本的帆船。

同时，1名柔佛苏丹的特使也来到马六甲城，向佩德罗释放错误的信号。为了尽可能减少进攻难度，柔佛人甚至假意邀请葡萄牙人出兵共同对抗亚齐。但马六甲当局对于地区内的形式把握非常准确，知道这样的情况几乎不可能出现。当马来使节被打发回去，联军的进攻便如期而至。柔佛和霹雳州的陆军从北面包围城市，爪哇人为主的舰队则在南面登陆。

由于马六甲的港口主要位于水位较浅的河口，葡萄牙人的卡拉克大船根本无法进入躲避。守军不得不将2艘旧船搁浅在港外，作为拱卫河口的木头城堡。但考虑到士兵和火炮数量的不足，这个计划还是遭到了很大质疑。当大量的爪哇战舰开始对2艘船发起围攻，少量葡萄牙船员便引爆了提前布置好的炸弹，将卡拉克和周围的小船都炸上天。

但联军的大型战舰同样无法在退潮时深入马六甲河。这些可运载几十到数百人的南洋大船，也安装有火炮和大量储备弹药，更不敢轻易靠近葡萄牙要塞的火炮射程。针对这种情况，佩德罗也让人搜罗了一批本地人的小船，并用绳索捆绑在一起，部署在河口位置。这样，每次遇到涨潮，连成一排的船只便会随之浮动起，挡住入侵战舰的去路。

鉴于最快捷的水路遭到阻挡，柔佛与爪哇人便尝试进行全面围困。大批工兵在马六甲城周围挖掘围攻堑壕，并部署了用于轰击城墙的大型火炮。海军也在港外布阵，阻止任何船只向城内输送物资。苏丹并不想为胜利而付出过大代价，因此期望以围困和饥饿来迫使守军出城投降。多余的船只也在马六甲海峡内来回巡视，准备拦截和抓捕一切他们发现的葡萄牙商船。由于这一操作，原本繁忙的马六甲海峡也很快沉寂下来。

几天后，1艘体型中等的帆船闯入海峡，打破了由柔佛-爪哇联军创造的宁静。这是船长加西亚-德-梅内塞斯指挥的卡拉维尔帆船。在进入海峡之前，他们并不清楚马六甲已遭到围攻，只是期望以最快速度赶往南洋腹地的摩鹿加群岛。由于发现西班牙人违反《托德西利亚斯条约》，不断从菲律宾深入世界上最大的香料产地，所以加西亚此行的任务是去那里攻击任何西班牙船只。而且为了应付长期孤军作战的需要，这艘船在离开母港果阿前已经装载了大量武器弹药，并配备了最好的炮手协助。

面对突然闯入禁航区的葡萄牙帆船，联军迅速做出反应。柔佛苏丹本人继续坐镇围攻部队，而来自爪哇的拉克西梅纳国王则率领麾下的40艘兰查桨帆船赶去抓捕。虽然还没搞清楚对手是谁，但加西亚已经意识到局势危机，并下令升起战旗。恰逢海峡内风力正盛，给了卡拉维尔船以充足的动力。众多南洋大船的机动力堪忧，无法成功缩小包围圈，只能在外围不断遭到葡萄牙人的舰炮洗礼。由于火炮质量和射手水平问题，爪哇舰队的围攻效果很差，逼得拉克西梅纳下令自己的旗舰亲自出马。但一发来自卡拉维尔船的炮弹却正中其所在位置，将他连同自己的儿子和女婿都震入海里，差点丧命。整个爪哇舰队的士气都迅速崩溃，只能撤退到边上的海滩待命。

趁着战斗的间隙，加西亚让自己的船在离开马六甲要塞还有段距离的地方停泊。城内守军已经目睹了他的孤军奋战，并立刻尝试将更多士兵派来补充兵力。卡拉维尔船也换上了2门口径更大的火炮，以便继续对抗敌人的整个舰队。之后几天里，他都不停地更换锚地，防止自己被大量的马来战船围困。期间还有1艘卡拉克帆船从果阿开入马六甲海峡，结果立刻遭到柔佛战舰的攻击。船长意识到自己将身陷重围，选择向着深海逃逸。南洋船与东亚式帆船的的风帆系统落后，又受不了重炮轰击，只能在追击一段距离后选择放弃。他们的友军也在海峡内继续同加西亚船长周旋，但除了炮弹和挫败感外也无法收获更多。

进入7月，有2艘小型的卡拉克帆船从印度赶来，上面满载着输送给马六甲守军的食物等补给品。联军舰队再次赶往迎击，期望将补给品截胡。然而，1艘为其护航的卡拉维尔船又再次杀出，将敢于靠近的兰查桨帆船击退。马六甲的葡萄牙人也因为这些补给而缓解了危机。也因为新来的卡拉克船吃水较浅，成功在马六甲河口下锚，又大大增强了要塞的海防火力。

几天后，类似的剧情再次上演。1艘来自摩鹿加群岛的卡拉克船和另1艘来自东帝汶的船进入海峡，上面满载葡萄牙人在当地采购的香料。柔佛苏丹的舰队尝试对笨重的货运船进行包围攻击，但为其护航的卡拉维尔船却依靠机动性和火力将对方逼退。于是，马六甲要塞的岸炮周围，又多了2条可以随时发炮的战舰掩护。

鉴于海上封锁的连续失败，柔佛苏丹只能选择从陆上发起赌博性质的强攻。虽然重炮在一个月里不断发射，却没有获得意想当中的效果。进攻者便赶造了大量梯子，准备同时攀爬并不高耸的要塞外墙。佩德罗也赶忙做出针对性部署。在一名参加过意大利战争的老兵建议下，下令守军收集大量多余的桅杆和木桩，再用齿轮吊起布置在城头。等到上千名柔佛士兵开始集体攀爬，葡萄牙人就用这些木桩用滑轮迅速抛下。数百名围攻者在一瞬间被打了下去，脚下的梯子也被同时掀翻。紧接着，守军将大量点燃的火药罐子抛下，将已经陷入混乱的马来人炸得人仰马翻。后者立刻放弃了强攻，葡萄牙人声称这次击杀了600名敌人。

此后，柔佛苏丹再次下令进行围困，期望城中有限的补给品迅速用完。佩德罗也不愿意就这样被活活困死，决心利用手里的数艘船给自己解围。于是，葡萄牙人公开加强4艘卡拉克帆船的武装，并作出要四面出击的架势。当柔佛人发现无力阻挡葡萄牙大帆船的行程后，忽然意识到自己的各沿海城市都已陷入了危机。由于马来亚半岛的经济大都依靠沿海贸易，所以任何地方的损失都会让苏丹的威权受到损害。结果，葡萄牙人的炮弹还没有砸到当地城市，苏丹和他的各级封臣、盟友们便急匆匆地解除了围困。由于事发仓促，甚至没有即时通知在南面海滩边的爪哇人。

次日早上，300名蓄势待发的葡萄牙士兵悄悄走出要塞。爪哇士兵已经被战斗折磨得精疲力尽，大部分人都处于休息状态。在遭到出城守军的突然袭击后，他们依然迅速组织起反抗。但因为缺乏准备，大量的火炮和其他火器都没有准备好发射，只能以长矛和刀剑拼死一搏。葡萄牙人则在两翼的火枪支援下，用集中在中路的长矛方阵挤压对手，最后完全占据了整片海滩。

按照葡萄牙人的宣称有2000人被击杀，其余人也被迫全部逃到岸边的舰队上去。葡萄牙人便纵火焚毁了围城工事，并将所有的火炮类武器都带回要塞。

一直到这时为止，爪哇人还没有下决心放弃。但当晚的风暴来临，将他们的大分部剩余力量都摧毁在海上。第二天，葡萄牙人发现只有少量敌人在向南方撤退。他们立刻组织卡拉维尔船和小型划桨船追击，用炮火礼送对方进入巽他海峡。那些先前离开港口的卡拉克帆船，实际上也并未进攻其他城市。但它们在附近海域守株待兔，伏击了原本为柔佛等地运送物资的土著商船。在逼迫对方撤军的同时，也顺利带回了足够粮食。

至此，这场南洋土著对葡属马六甲的反攻就以进攻者的完全失败而告终。柔佛-爪哇联军因为陆海两头的战事和疾病等原因，损失了数千军队。守军也因为战损和联军向水井投毒导致的疾病等原因损失了200名葡萄牙人，仆从军损失不详。