高催乳激素血症系指由内外环境因素引起的,以催乳素(PRL)升高(>25ng/m1),闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。从病理改变看,可分为肿瘤性高催乳素血症,产后型高催乳素血症,特发性高催乳素血症,医源性高催乳素血症。临床特点以闭经、不孕、溢乳为主要特点。HP在正常成人中发生率为0.4%,多半发生在妇女,偶见于儿童和青少年。
简介
以往,对女性出现闭经、溢乳者诊为闭经—溢乳综合征,直到1970年Frantz等才证明了人血液存在催乳活性物质。于1971年Hwang等发展了放射免疫测定PRL 的方法,现已知这种综合征实由高催乳素血症引起的。高催乳素血症(HP)是下丘脑—垂体失调所致内分泌疾病,其中最常见的原因是垂体催乳素瘤分泌过多催乳素(PRL)。由于血清PRL升高引起妇女卵巢功能紊乱而造成闭经、溢乳和不孕等,因此,HP现为妇产科医生所重视的疑难病症。
按高催乳素血症的临床表现,中医归属于“乳泣”及“闭经”等范畴。
病因病理
中医病因病机
中医对高催乳激素血症的认识虽未在微观上研究血清PRL含量的变化,但对本症的主要临床表现闭经、溢乳、不孕却有丰富的认识。如《竹林女科》论闭经“以乳众血枯名”,现根据临床主症,按审证求固原则,对其病因病机探讨如下:
肾–冲任胞宫之间的平衡是维护正常月经及生殖生育的重要环节。HP所出现的闭经,低雌激素水平症状及不孕,与现代研究认为的“肾虚”理论相吻合。肝气逆乱,气血不下行胞宫化为经血反循肝经逆上化为乳汁;肾为癸水,肝为乙木,而乙癸同源,肾阴亏损而肝失濡养,失其疏达之职,则郁而阻滞,经血不能下达而经闭乳溢;肝郁则不能舒达脾土,脾失健运,痰湿内阻;肝郁则气滞血瘀。故本病发病机制应以肾虚为本,肝郁相兼为病,所产生的一系列脏腑功能失衡的证候。
1.肾虚。素体肾虚或房劳多产,或久病及肾,服用某些西药后致肾虚,肾虚则闭藏失职及气化功能受累,不能使脏腑–天癸–冲任–胞宫功能协调,故经血不能下达胞宫而上行溢乳。
2.肝郁。患者精神抑郁,情绪不畅,肝郁化火;或肝经湿热;或性情急躁,怒气上冲则气血运行逆乱,不循常经反随肝气上人乳房化为乳汁。
3.脾虚。素体脾虚,或饮食、劳倦伤脾,脾胃虚弱,运化失职,水湿停聚为湿为痰,阻滞冲任气血,或脾虚统摄失职,气血紊乱发为本病。
由于肾为先天之本,脾后天之本;肝藏血,主疏泄;肾藏精,主封藏,肝肾同源;脾之运化有赖肝木之条达,三脏在生理上相互协调,病理上则互为影响。因此,临床上常难以截然分开。气郁(滞)可致瘀血,痰湿阻滞亦可致瘀,湿、痰、郁、瘀既可影响上述脏腑的功能,又是上述脏腑功能失调的主要病理产物。
西医病因病理
(一)病理性因素
1.最常见的是垂体催乳素瘤。在妇科内分泌门诊就诊病人中,患高催乳素血症闭经的病人,约l/3患垂体肿瘤。
2.原发性甲状腺功能低下。甲状腺功能低下时,TRH及TSH分泌增加,致使血中PRL水平上升,造成高催乳素血症。
3.慢性肾功能衰竭。血清催乳素经肾脏排泄,当肾功能不良,血清PRL上升。
4.下丘脑垂体柄疾病。下丘脑疾病引起血清PRL升高的机制,考虑是由于PIF产生或运送发生紊乱所致。如垂体肿瘤压迫,使垂体柄受压也可影响PIF的运送。
5.肾上腺功能低下。糖皮质激素可抑制PRL基因的转录和释放。有病例报道,肾功能不足病人,发生高PRL血症,给予糖皮质激素替代治疗后,血PRL恢复正常。
6.空蝶鞍综合征。由于先天异常或由于创伤、手术致成蝶鞍隔的缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,由于运送多巴胺(DA)受到影响,致成高PRL血症。
7.特发高泌乳素血症。未查出病因,并尚未发现脑垂体瘤,属功能性异常PRL增高称特发性高催乳素血症。有些病人可能垂体微腺瘤太小,目前尚未发现。
8.多囊卵巢综合征(PCOS)和HP间的因果关系尚无定论。
(二)药物性因素
许多干扰多巴胺代谢或活性的药物可导致PRL升高。如抗精神性药物吩噻嗪、灭吐灭等;抗高血压的利血平、甲基多巴。
高催乳激素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL),系指由内外环境因素引起的,以PRL升高(≥25ng/ml)、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。近20几年来,关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展,而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步,提高了HPRL的诊断水平,其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭(Bromocriptine,Parlodel)的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。
病因和发病机制
1、下丘脑疾患颅咽管瘤、神经胶质瘤、炎症等病变可影响催乳激素抑制因子(PIF)的分泌,导致血催乳激素升高。
2、垂体疾患是引起高催乳激素血症最常见的原因,1/3以上患者存在垂体微腺瘤。空蝶鞍综合征也可使促血催乳激素增高。
3、特发性高催乳激素血症诊断前应排除器质性疾患,该类患者血催乳激素多为2.73-4.55nmol/L,部分患者数年后发现有垂体微腺瘤。
临床表现
一、月经失调原发性闭经4%,继发性闭经89%,月经稀少、过少7%。功血、黄体功能不全23~77%。
二、溢乳典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征,在非肿瘤型中为20.84%,肿瘤型中70.58%,单纯溢乳63~83.55%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为非血性乳白色或透明液体。乳房多正常,或伴小叶增生或巨乳(macromastia)。
三、不孕0.71%原发性抑或继发性。系无排卵,黄体不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)所引起。
四、头痛、眼花及视觉障碍垂体腺瘤增大明显时,由于脑脊液回流障碍及视神经受压,可出现头痛、眼花、呕吐、视野缺损及动眼神经麻痹等症状。
五、性功能减退由于垂体LH、FSH分泌受抑制,出现低雌激素状态,表现为阴道壁变薄或萎缩,分泌物减少性欲减退。
病理改变
一、肿瘤型高泌乳素血症
二、产后型高泌乳素血症
三、特发型高泌乳素血症
四、医源性高泌乳素血症
早期症状
1、溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%,肿瘤型中为70.6%,单纯溢乳为63%~83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。
2、不孕发生率70.7%,可为原发性或继发性不孕,与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征相关。
3、月经失调:原发性闭经占4%,继发性闭经占89%,月经稀发、月经过少占7%,功能失调性出血和黄体功能不全占23%~77%。
4、低雌激素血症和高雄激素血症:雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性生活痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。
5、视力和视野变化:垂体肿瘤累及视神经交叉时,可引起视力减退,头痛、晕眩、偏盲和失明,以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害,眼底水肿和渗出。
6、肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,黏液性水肿见于合并甲低时,部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。
实验室及其他检查
蝶鞍断层
正常妇女蝶鞍前后径<17mm,深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3.若出现如下景象应作CT:①风船状扩大(ballooning);②双鞍底或重缘(double floors);③鞍内高/低密度区或不均质;④平皿变形(saucer、like pattern);⑤鞍上钙化灶(hyperostosis);⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变;⑦骨质破坏(erosion)。
电子计算机断层
电子计算机断层(CT)和核磁共振(MRI):颅内病灶精确定位和放射测量。
造影检查
包括:海棉窦造影(intercavernous sinus venography)、气脑造影(pneumoencephalography)和脑血管造影(vasoencephalography)。
眼科检查
包括视力、视野、眼压、眼底检查,以确定有无颅内肿瘤压迫症象。
内分泌功能检查
(一)垂体功能:
FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml.一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤。肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm,PRL为171±38ng/ml;d=5~10mm 206±29ng/ml;≥10mm485±158ng/ml.巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。
需指出:目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000),而不能测定大/大大分子(MW5~100000)PRL,故某些临床症状明显而PRL正常者,不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult hyperprolactinemia),即大/大大分子高催乳素血症。
(二)卵巢功能检查:E2、P降低、T升高。
(三)甲状腺功能检查:HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。
(四)肾上腺功能检查:HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时,T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。
(五)胰腺功能检查:HPRL合并糖尿病、肢端肥大症时,应测定胰岛素、血糖、胰高血糖素和糖耐量试验。
泌乳素功能试验
(一)泌乳素兴奋试验
1.促甲状腺素释放激素试验(TRHtest):
正常妇女1次静注TRH100~400μg,15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。
2.氯丙嗪试验(Chlorpromazine test):
氯丙嗪经受体机转,阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女肌注25~50mg后60~90分钟血PRL较注药前升高1~2倍,持续3小时。垂体肿瘤时不升高。
3.灭吐灵试验(Metoclopramide test):
该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30~60分钟,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。
(二)泌乳素抑制试验
1.左旋多巴试验(L-Dopa test):
该药为多巴胺前体物,经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2~3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。
2.溴隐亭试验(Bromocriptine test):
该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mm后2~4小时PRL降低≥50%,持续20~30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显,而GH、ACTH下降幅度低于前两者。
治疗
1、随访:对特发性高催乳素血症、PRL轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时,可不必治疗,应定期复查,观察临床表现和PRL的变化。
2、药物治疗:
① 溴隐亭:为非特异性多巴胺受体激动剂,可兴奋多巴胺D1和D2受体,抑制催乳素的合成分泌,是治疗高催乳素血症最常用的药物。一般每天2.5—5mg可降低PRL水平、抑制溢乳、恢复排卵,但少数患者需每日12.5mg才见效。对无垂体肿瘤的高催乳素血症患者,不必长期用药,一般一年后停药,观察PRL情况,再做处理。
② 诺果宁:若溴隐亭副反应无法耐受或无效时可改用诺果宁。本药是选择性多巴胺D2受体激动剂,副作用更少。
③ 维生素B6:作为辅酶在下丘脑中多巴向多巴胺转化时,加强脱羟基氨基转移作用,与多巴胺受体激动剂起协同作用。临床用量可达60—100mg,每天2—3次。
3、手术治疗:垂体腺瘤如无视神经压迫症状不必手术。但垂体肿瘤产生明显压迫及神经系统症状或药物治疗无效时,应考虑手术治疗。经蝶窦手术是最为常见的方法,开颅手术少用。术前可用溴隐亭使肿瘤减小,减少术中出血。手术后要观察PRL水平和垂体的其他功能状况。
4、放射治疗:放疗适用于药物治疗无效或不能坚持和耐受、不愿手术或因其他禁忌症不能手术及手术后患者的辅助治疗,一般不单独使用。近年兴起的γ刀技术也被应用于垂体肿瘤的治疗。放疗会影响瘤体周围的组织,从而有可能影响垂体功能,诱发其他肿瘤,损伤周围神经等。