高昌郡是古代区名，位于位于新疆吐鲁番市高昌区东南。
前凉建兴十五年（327年）
戊己校尉赵贞谋叛，张骏遣西域长史
李柏击擒之，在其地置高昌郡及
高昌、田地等县，镇守
伊吾关、
高梧谷口。
《魏书•凉州牧列传》：“敦煌、晋昌、高昌、西域都护、戊己校尉、玉门大护军。三郡三营为沙州，以西胡校尉
杨宣为刺史。”
《晋书•地理志》：“张骏分武威、武兴、西平、张掖、酒泉、建康、西郡、湟河、晋兴、广武合十一郡为凉州，兴晋、金城、武始、南安、永晋、大夏、武成、汉中为河州，敦煌、晋昌、西域都护、张茂以校尉玉门大护军三郡三营为沙州。张骏假凉州都督，摄三州。”
十六国时期，高昌郡先后隶属
前凉、前秦、后凉、
西凉、
北凉五国。北凉草创,势力已达高昌,吐鲁番出土段业神玺三年(399年)五月七日仓曹贷粮文书，可以为证。
北凉天玺元年（399年），段业自称凉王，索嗣欲杀李暠，反被李暠击败，段业杀死索嗣，派遣使者向李暠道歉，并分出敦煌郡的凉兴、乌泽，晋昌郡的宜禾三县设置凉兴郡，升任李暠为持节、都督凉兴以西诸军事、镇西将军，兼任护西夷校尉。
北凉天玺二年（400年）段业被沮渠蒙逊架空，李暠被众人推荐为凉公建立西凉，“又敦煌郡大众殷，制御西域，管理万里，为军国之本。辄以次子让为宁朔将军、西夷校尉、敦煌太守，统摄崑裔，辑宁殊方”，被后秦封为高昌侯，并于高昌郡设立五经博士。
421年，西凉被北凉所灭，北凉接管西域，422年西凉王室后裔李宝(李暠孙)和娘舅西渡流沙，在西域吐鲁番盆地占据伊吾县（今哈密）建龙兴年号，善抚流民，并羁縻高昌，建立伊吾西凉（又称后西凉），凡内地来人李宝皆倾身礼接，甚得其心，众皆乐为用，每希报雪。
439年北魏灭北凉，北凉欲效仿西凉西迁，后西凉闻后分兵截击。一路由娘舅唐契、唐和率领欲接收高昌，至高昌唐契中高昌郡守缓兵之计，北凉及柔然派兵前来追击，唐契殿后战死，唐和率余众奔前部王车伊洛处。唐和闻北凉残余势力沮渠安周屯居横截城，唐和率军攻克横截城，继而夺取高宁、白力二城，并遣使投降北魏；另一路由李宝李承率领欲下敦煌，442年占领敦煌并遣使投降北魏，李宝被北魏任命为都督西垂诸军事、镇西大将军、
开府仪同三司、领护西戎校尉府、四品以下官职允许按照北魏制度自行任命。九月，沮渠无讳带领卫兴奴夜袭高昌。阚爽投奔柔然。沮渠无讳占据高昌建立后北凉，派常侍隽带着奏表到了建康。北凉
承平十八年（460年），
柔然攻高昌，灭
后北凉沮渠氏，立阚爽族亲
阚伯周为高昌王。郡废。唐
贞观十四年（640年），
大凉国、高昌国相继为唐所灭，置
西昌州，后又改称
西州，隶属安西都护府。