2004年，高贤贞复出，与
池珍熙、
赵寅成主演爱情剧《
春日》，饰演一位患有失语症的美丽少女，和赵寅成谈起了名副其实的“姐弟恋”。同年，高贤贞成为了通讯公司的品牌代言人，签下了10亿韩元的合同。
2005年，高贤贞与
千正明主演了由
权锡璋执导的爱情喜剧《
狐狸啊，你干啥呢》，在剧中，高贤贞剪短了头发，饰演一个对爱情充满幻想的高龄三流杂志女记者，和千正明饰演的汽车工人相遇产生了色彩斑斓的爱情故事。
2006年，主演了由
洪尚秀执导的爱情喜剧《
海边的女人》，获得第43届韩国百想艺术大赏和第44届大钟奖最佳新人女演员奖。
2007年，高贤贞与
河正宇主演刑事剧《
H.I.T》，饰演HOT女刑警队长，剧中中性化的装扮，高大的嗓门，不拘小节又柔中带刚的形象让高贤贞的角色更加立体生动。
2008年，高贤贞转投以主持人为主的Workwonders经纪公司，开始了主持方向的努力。同年，参加了《
黄金渔场》，开辟自己综艺的道路。
2009年，与
严泰雄出演《
善德女王》，饰演与女王争夺权力的死对头美室宫主，获得第46届韩国百想艺术大赏电视类奖项最佳女演员奖提名。同年，与
崔智友、
金玉彬、
金敏熙、
李美淑出演影片《
女演员们》。
2010年，高贤贞与
李秀景、
权相宇主演了由朴人权大画家的漫画原作改编的电视剧《
大物》，挑战女性总统角色，该剧讲述的是发生在韩国第一任女总统身边的阴谋与感情故事，剧中的女主角是一个智慧与美貌并重且有领袖风范的人物。
2011年，出演了由
洪尚秀自编自导的影片《
北村方向》，扮演了“成俊”的疯狂影迷，该片讲述的是曾经做过电影导演的“成俊”探访居住在首尔市北村的学长时发生的有趣故事。
2012年，高贤贞变身主持人，于SBS电视台主持脱口秀节目《
Go Show》。2013年，高贤贞与
李基英主演水木剧《
女王的教室》，在剧中饰演一名严格对待每一位学生，展现出绝对威严的女教师。
2016年3月，为拍摄全新电视剧《
Dear My Friends》前往东欧取景。2017年，参演电影《比老虎更可怕的冬日客人》（暂译）。2018年1月，拍摄SBS电视台法庭剧《
Return》。2月8日，因与剧组矛盾，宣布辞演该剧。2019年1月，主演KBS月火剧《
邻家律师赵德浩2》。
2023年8月18日，主演的Netflix惊悚犯罪喜剧《
面具女孩》，在剧中饰演对外貌感到沮丧和自卑，借助面具做网络直播的金貌美。
1995年，事业上顺风顺水的她突然宣布嫁入豪门，与三星集团会长
李健熙的外甥，时任韩国新世界百货公司副总裁郑永振结婚。