Niraparib(
MK-4827)是一种选择性的PARP1和PARP2抑制剂,IC50分别为3.8 nM 和2.1 nM。MK 4827抑制PARP活性的EC50为4 nM,抑制BRCA-1和BRCA-2突变的肿瘤细胞增殖的CC50范围在10-100 nM之间。能
抑制细胞对DNA损伤的修复。
对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说,倘若PARP活性进一步受到抑制,这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在,没有PARP仍然能修复DNA,只是效果差一些,但能够存活。这就是PARP抑 制剂作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。MK-4827(Niraparib)是高活性PARP1/PARP2抑制剂,IC50分别为3.8 nM/2.1 nM,在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性,比对PARP3,VV-PARP Tank1。
2005年:两篇Nature取得了突破性进展,单独使用
PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞,特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复);
2011年:赛诺菲报道了化疗联合iniparib治疗
三阴性乳腺癌的
II期临床试验,赛诺菲宣布iniparib的III期临床未达到主要临床终点。随后阿斯利康也公布了olaparib治疗低分化卵巢癌、三阴性乳腺癌的II期临床结果,虽然BRCA1/2突变型卵巢癌有41%的应答率,但对于三阴性乳腺癌完全无应答;
2013年:处于后期研发的PARP抑制剂有阿斯利康的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarin Pharma的BMN 673、Clovis Oncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五个,基本都是针对BRCA1/2突变型卵巢癌化疗失败后的患者;
2016年:美国波士顿生物技术有限公司Tesaro爆出重大新药研究,抗癌新药Niraparib
三期临床试验结果好得出乎意料。