三牌楼位于南京市鼓楼区中部，相传明朝时期这里曾建有三座宏伟的牌楼，故名三牌楼。1998年1月三牌楼大街向北拓宽延伸，楼子巷并入，合并成一条大街，以原三牌楼命名三牌楼大街。

相传在明朝宣德年间，有一对夫妇来到南京，就住在当时还很荒凉的三牌楼地区，靠卖豆腐为生。因为他们的豆腐做得味美可口，所以生意倒还不错，日子也说得过去，可是这对夫妇年纪越来越大却仍无子女。一天晚上，外面下着鹅毛大雪，这时老汉听见门外有婴儿的啼哭声，心想外面下这么大的雪，怎么会有婴儿的哭声呢？于是老汉披上衣服出门一看，见门口果然放着两个刚刚出生的男婴。老汉赶紧把两个男婴抱了进来，老伴见了说：“这准是哪个穷人养不起孩子，知道我们膝下无子，给我们送来的。”又说，“反正我们做豆腐，以后就喂孩子豆浆吧！”

说来也奇怪，没过几个月老伴居然怀孕了，也生了一个男孩。这样一来，家里一下子多了三张吃饭的嘴，老夫妇俩要养活三个孩子实在是力不从心，只得用豆浆喂养他们。三个孩子一块长大，情同手足，长得也十分相像。到了读书的年龄，老夫妇省吃俭用，一视同仁，让三个孩子都去读书，三兄弟很懂事，学问长进很快。后来，三兄弟同科考中进士，被传为美谈。三兄弟做官后，为官清正廉洁，政绩卓著。皇帝知道后，认为老夫妇扶贫救弱，教子有方，就命令三兄弟每人为父母建一座牌坊，以示表彰。三座牌坊一字儿排开，十分壮观。久而久之，老百姓便把这里叫做三牌楼了。

清末四大奇案中有一件就发生在这里，清末四大奇案指的是“张文祥刺马”、“杨乃武与小白菜”、“南京三牌楼换肋骨案”和“湖北武昌府某县告忤逆案”。其中，“换肋骨案”是三牌楼一家米店伙计为一哨官踢伤身死，其妻到北京告御状，终于查清因肋骨受伤害身死。

清朝宣统二年（1910年）6月5日，两江总督端方在南京举办规模盛大、轰动中外的商业博览会——南洋劝业会。主会场在丁家桥至三牌楼一带，分工业、农业、教育学科、卫生医药、军火武备、侨商产品等馆和三个参考馆，展品共24部440类，号称百万件。博览会历时半年，吸引了数十万中外人士参观，大会结束时，交易额达到数千万银元。当年时任浙江两级师范学堂监学（相当于现在的教务主任）兼博物教员的鲁迅，还曾组织师生赴南京参观南洋劝业会。当时的王公贵族也纷纷来参会，主办方为此特建了一批高规格的馆舍、楼宇。

民国元年（1912年），袁世凯当上临时大总统，同盟会成为在野党。同年3月3日，同盟会在南京三牌楼第一舞台召开本部全体大会，选举孙中山为总理，黄兴、黎元洪为协理，宣布改组为公开政党。同年8月11日，与统一共和党、国民公党等五个政团合并，改称“国民党”。

2000年后，为了结合历史传统营造文化氛围，南京市鼓楼区在三牌楼大街和福建路的交叉路口，新建一块近千平方米的绿地广场，修建记录“三牌楼”来历传说的雕塑。