建武四年（公元28年），
公孙述进攻关中失败，退守汉中巴蜀。隗嚣反汉后，公孙述曾数次援陇，意图帮助隗嚣阻止汉军从武都（郡治武都道，今甘肃西和西南）进入蜀地。建武九年（公元33年）三月，隗嚣灭亡前夕，公孙述又派
田戎、任满、程汛率兵由江关（今重庆奉节东北瞿塘峡口）东下，夺取巫县（今重庆巫山北）、夷陵（今湖北宜昌东南）、夷道（今湖北宜都），占据长江天险的荆门、虎牙（今湖北宜昌东南隔江相望之二山）两山，阻汉军沿长江西进。北面则派王元、环安据守河池（今甘肃徽县西北），防汉军由天水南下进入蜀地。
建武十一年（公元35年）三月，
光武帝采取南北水陆并发的作战方略，命大司马
吴汉率荆州兵六万，马五千匹，在
荆门与
岑彭会合，沿长江西上进入蜀地；
来歙、
盖延率诸军自
陇西南下攻河池进入蜀地。南线岑彭军溯江西上，攻克荆门，俘获程讯，斩杀任满，田戎退守江州（今重庆市北嘉陵江北岸），岑彭遂由三峡，长驱直入江关。沿途
郡县降附，大军直迫江州。
建武十一年（公元35年）六月，北路来歙军大败王元、环安军，攻破下辨（今甘肃成县西北）、河池，挺进蜀中。公孙述派人刺杀来歙，刘秀乃派将军刘尚继续率军南下。江州城固粮多，不易攻破，岑彭遂留兵围困，自率主力直指垫江（今重庆合川），攻破平曲（今重庆合川东）。公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉（郡治樟潼，今属四川）、资中（今四川资阳），另派侯丹率两万人拒守黄石（今重庆涪陵东北横石滩）。岑彭留
臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程两千余里，迂回岷江中游，占领武阳（今四川彭山东），进击广都（今四川成都南，岷江东北岸）。公孙述派人刺杀岑彭。刘秀命
吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥。
建武十二年（公元36年）正月，
吴汉在鱼腹津（今四川眉山之岷江渡口）打败蜀军，进围武阳，歼灭蜀援军五千余人。西上再破广都，逼近成都。吴汉求胜心切，率两万步骑进攻成都，兵败。吴汉随即改变战术，乘夜秘撤到锦江南岸与副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。此后，吴汉根据光武帝敌疲再攻的战术，与蜀军战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量有生力量，兵临成都城下。
建武十二年（公元36年）十一月，臧宫攻克繁县（今四川彭县西北）、郫县（今四川郫县）与吴汉会师，合围成都。公孙述招募五千敢死士交延岑指挥，准备决战。延岑在市桥（今四川成都市南郊）大败吴汉。吴汉隐蔽精锐，示弱诱敌。公孙述贸然出击，蜀军大败，公孙述重伤而死。延岑见大势已去，率成都守军降。至此，刘秀完成了东汉王朝的统一。
此战，
光武帝采取南北水陆并发的作战方略，同时发兵
公孙述，是中国战争史上溯三峡入川，并利用江河实施远距离迂回进军的著名
战役。公孙述虽先后两次刺杀了
来歙与
岑彭，但亦无法阻止东汉王朝的统一。