1385年，
倭寇入侵
三陟，三陟城难以防守，南訚自荐守城，到了三陟后，正逢倭寇袭击，他开城门，率十余骑突出击之，倭寇败走。
王禑听说后，将他召还，拜为司仆正。
1388年，南訚随大军至
威化岛，与赵仁沃等向
李成桂献回军之议，且密谋推戴。据说因为考虑李成桂“严谨”而不敢说出口。回开京后，他将推戴之谋说给李成桂第五子
李芳远，李芳远让他保密。
1389年，拜鹰扬军上护军、兼军簿判书。1390年，升密直副使。1392年，他遭到
郑梦周一派弹劾，被削职流放，郑梦周被暗杀后召还。李芳远召见南訚等，让他们密议推戴之事，于是在南訚等五十二人劝进之下，李成桂即位为王。
朝鲜王朝开国后，南訚被被拜为判中枢院事，赐“奋义佐命开国功臣”之号，累迁至参赞门下府事、兼判尚瑞寺事、右军节制使。1397年，封宜城君。
当时，李成桂册封
李芳硕为世子，并命南訚保护世子。1393年李成桂巡幸鸡龙山时，李芳远曾想进入南訚帐幕，南訚拒绝，并让李芳远从此不要再来他这里，李芳远被迫离开。此后，他与
郑道传、沈孝生等保护李芳硕，欲收节妃韩氏（
神懿王后）所生诸子的兵权，故在1398年
第一次王子之乱时被杀。其时李芳远袭击南訚妾家，南訚率伴当河景、崔沄逃出汉城水门，藏匿于城外圃幕，河景、崔沄一直追随他。南訚打算去巡军自首，崔沄等挽留，南訚说：“道传为人所憎，故见诛，我无憎之者。”于是去巡军自首，结果在巡军门外被斩首。
李芳远对南訚的忠诚十分佩服，回顾当初他被南訚拒之帐外的事，感慨道：“訚，直者也，可以托六尺之孤者，故付托也。”又深知南訚是最早提出李成桂开国的人，表示“开国之功，南訚居多，至有涕泣而力白之者”，又故后来追罚郑道传时，特地将南訚除外。李芳远为上王时，于1421年赐给他“刚武”的谥号（强毅果敢曰刚，克定祸乱曰武），命配享太祖庙庭。其兄
南在未被其牵连，受到李芳远器重，官拜右政丞，并与李芳远联姻（玄孙为名将
南怡）。