司马保年少时有文采，喜好著述写作。起初被封为南阳国世子。
永嘉五年（311年），太傅
司马越因司马模不能平定安抚关中地区，就表奏征召他回朝担任
司空。将军淳于定劝说司马模不去接受征召，司马模采纳了他的建议，上奏表派司马保担任平西中郎将、东羌校尉，镇守
上邽（今甘肃天水）。秦州刺史裴苞抗拒司马保的到来。司马模派帐下都尉
陈安攻打裴苞，裴苞投奔安定太守
贾疋。同年，晋怀帝
司马炽被
前赵（
汉赵）俘虏，司马模也战败被杀。司马保随之继承南阳王的爵位。
永嘉六年（312年），贾疋去世，裴苞又被前凉
张轨所杀，司马保于是完全控制了
秦州的地域，自称大司马，秉承旨意设置百官。
陇右的氐、羌部族都依从于他，张轨之子凉州刺史
张寔派使节贡献。建兴元年（313），晋愍帝
司马邺继位，任命司马保为右丞相、大都督、侍中、都督陕西诸军事。建兴三年（315年），进位为
相国。
不久，
陈安投奔司马保，司马保命令他统率精兵勇士一千余人去讨伐
羌人，对陈安宠幸待遇优厚。司马保的部将张春等人妒忌，诬陷陈安有二心，请求除掉他，司马保不同意。张春等人就埋伏刺客刺杀陈安，陈安受伤，跑回
陇城，派使者到司马保处，朝贡不断。
建兴四年（316年），晋愍帝被迫投降前赵，晋朝帝位虚悬。司马保有称帝之意，但
司马睿先后于建武元年（317年）称
晋王、
太兴元年（318年）称帝，是为晋元帝。
大兴二年（319年），司马保亦自称晋王，改年号为
建康，设置百官，但并不臣服于司马睿。而陈安自称秦州刺史，先后投降前赵、
成汉。当时上邽发生严重饥荒，士民困迫，张春护送司马保前往南安的祁山。张寔派遣韩璞率领步兵、骑兵五千救援司马保，陈安退守绵诸，司马保回到上邽。不久，司马保被陈安进逼，张寔派部将宋毅救援，陈安才退军。
大兴三年（320年）正月，前赵皇帝
刘曜率军进攻陈仓，司马保部将王连战死，杨曼逃奔南氐。刘曜进而攻取草壁，
路松多逃往陇城。刘曜又攻取阴密，司马保恐惧，奔往桑城。张春筹划侍奉司马保逃奔前凉，张寔派遣部将阴监带兵迎接司马保，名为护卫，实为阻拦。
闰三月，司马保部将张春、杨次和别将杨韬不和，劝说司马保杀死杨韬，并且请求攻打陈安，司马保都没听从。五月，张春和杨次软禁司马保，并将他杀死，时年二十七岁（晋书则记载其因病去世）。
司马保身高体胖，曾自称体重八百斤，好睡觉，喜欢读书，但糊涂懦弱，缺少决断，因此被杀。司马保有阳痿的毛病，不能与女子交合，因此没有儿子，张春立宗室子弟司马瞻为王世子，自称大将军。司马保的部众离散，逃奔到前凉的有一万多人。陈安上表刘曜，请求征讨司马瞻、张春等人。刘曜任命陈安为大将军，进攻司马瞻、张春等人。张春逃奔枹罕，司马瞻投降陈安，陈安把他送交刘曜，刘曜将他杀死。陈安抓住杨次，在司马保灵柩前将他斩首，用来祭奠司马保。陈安用对待天子的礼节把司马保安葬在上邽，谥号元王。
房玄龄等《
晋书》：①“少有文义，好述作。”；②“保体质丰伟，尝自称重八百斤。喜睡，痿疾，不能御妇人。”
司马光《
资治通鉴》：“保体肥大，重八百斤，喜睡，好读书，而暗弱无断，故及于难。”