永兴元年（304年）七月，当时正值
八王之乱，司马模与其兄东海王
司马越、司徒
王戎、右仆射
荀藩等护拥晋惠帝
司马衷北伐叛军，到达安阳时，已拥有军队十余万人。成都王
司马颖派遣其将领
石超抗拒，朝廷六军在荡阴战败。八月，朝廷军队在邺城大败司马颖。十二月，当时已经掌控朝政的东海王司马越，任命司马模为北中郎将（一作宁北将军），都督荆州，镇守邺城。
永兴二年（305年）七月，成都王司马颖的部将公师藩、楼权、郝昌等人聚众攻陷郡县，杀死阳平太守李志、汲郡太守张延等，转而进攻邺城，司马模手下人谋划策应。广平太守丁邵率众援救司马模，范阳王司马虓也派兖州刺史
苟晞救援司马模，公师藩等人离散逃跑。司马模升任镇东大将军，镇守许昌。
光熙元年（306年）九月，进升爵位为南阳王。
光熙元年（306年）十一月，晋惠帝去世，皇太弟
司马炽继位，是为
晋怀帝。十二月，司马越以诏书征诏河间王司马颙入朝担任
司徒，司马颙于是接受征召赴任。司马模派遣部将梁臣到新安（今河南
渑池东）的雍谷，在车上掐死司马颙，并杀死
司马颙的三个儿子。
永嘉元年（307年），司马模转任为
征西大将军、
开府、都督秦雍梁益四州诸军事，代替已经去世的河间王司马颙镇守关中（一作长安）。司马模为感激此前援救过自己的广平太守丁邵，命令国人为丁邵生前立碑。
当时关中地区发生严重饥荒，出现人吃人的现象，再加上疾病瘟疫，盗贼公然作恶。司马模的力量不能控制，于是把铜人、钟鼎铸成炊具来换粮食，议论的人否定这种做法。东海王司马越上表朝廷征召司马模回朝担任
司空，派遣中书监
傅祗代替司马模镇守关中。司马模的谋臣淳于定劝说司马模不要接受征召，司马模采纳他的建议，不赴征召。上表派遣长子
司马保为西中郎将、东羌校尉，镇守
上邽（今甘肃天水），秦州刺史裴苞拒绝司马保。司马模派帐下都尉
陈安率众攻打裴苞，裴苞逃到安定。安定太守贾疋率领郡人迎接裴苞，司马模派军司谢班讨伐贾疋，贾疋逃到卢水。同年，司马模进任为太尉、大都督。
永嘉五年（311年），
汉赵皇帝刘聪率军攻陷
洛阳，司马模派牙门赵染守卫蒲坂，赵染向冯翊太守求援不成，大怒之下率众投降刘聪。八月，刘聪派其子
刘粲和赵染攻打长安，司马模派淳于定前去抵御，淳于定被赵染打败。众人背叛逃离，仓库空虚，军祭酒韦辅劝司马模说：“事情紧急，早投降可以免难。”司马模听从他的话，于是投降赵染。赵染脚朝前坐着捋起袖子数落司马模的罪名，把他送到刘粲那里。
刘粲将司马模杀死，把他的妃子刘氏赐给胡人张本做妻子。司马模之子
司马保继承南阳王的爵位。