1673年（康熙十二年），吴三桂自称
周王、总统天下水陆大元帅、兴明讨虏大将军。康熙十七年（1678年），吴三桂在
衡州（今
衡阳市）登基为皇帝，国号大周，建都
衡阳，建元
昭武。
1673年（康熙十二年）三月，镇守广东的平南王
尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王
耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。十一月，吴三桂诛杀
云南巡抚朱国治，自称天下都招讨
兵马大元帅，提出“兴明讨虏”，起兵造反。反叛之初，周军乘锐连下贵州全省、湖南的
衡州。福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、
吴之茂，广西之罗森、
孙延龄，陕西之
王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂非常有利。
1674年（周王元年、康熙十三年）正月，吴三桂称为“周王”元年。其将
吴应期陷岳州，
岳州之战爆发。
1676年（周王三年、康熙十五年）十一月，吴三桂率兵经潭州至衡阳，以
衡永郴桂道衡州知府衙门（旧衡阳市
衡南县政府所在地）为“行殿”，指挥各路军事。
1678年（昭武元年、康熙十七年）三月初一日，吴三桂为鼓舞士气，挽救危局，稳定军心、民心，于于
衡州府回雁峰前馒头岭筑坛，举行称帝加冕典礼，称“大周皇帝”，定国号为“大周”，改元“昭武”，改衡州府（今衡阳市）为“定天府”，改钟鼓楼为“五凤楼”，回雁门为“正阳门”，大街名“棋盘街”等，册妻张氏为皇后，孙
吴世璠为
皇太孙，加封文武，百官颁制新历，铸“
昭武通宝”、“
利用通宝”钱币。六月初，吴三桂在都城衡州（今衡阳市）亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统
宜里布、护军统领
哈克三，夺据清军河外营地；一战大败
前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。七月，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将
胡国柱、夏国相率十万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。北部
岳州战事由吴三桂侄儿
吴应期主持，御清军于湖湘门外，清军几次渡江，均未成功。八月二十二日，吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州继位。郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云南，去衡州继位。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。十一月，胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密运往常德，由此运回贵州、云南，颇为方便。吴世璠没有去衡州，只迎至贵阳，并在此即帝位，以贵阳府贡院为其行在，定明年为洪化元年，给其祖父上尊号“太祖高皇帝”，父吴应熊为“孝恭皇帝”。官制皆依三桂所定，对各将吏都有所封赏，以
方光琛、
郭壮图为腹心，叔叔
吴应期晋封楚王。经过一番明争暗斗，郭壮图的女儿被封为皇后。吴世璠召顾命大臣
曹申吉等人赴云南，只有曹申吉听调应命，其余皆托故不到。吴世璠即位时就遇有不祥之兆。在胡国柱奉命筑坛代祭时，“阴风疾起”，灯烛皆灭。1679年一月，吴世璠在贵阳当皇帝，年号洪化，吴世璠相貌美丽(看起来像相貌特别美丽的美女)。
1679（洪化元年、康熙十八年）正月，清军克复岳州，康熙帝命安远靖寇大将军、贝勒察尼等分兵速取湘阴、长沙。吴三桂部长沙守将、金吾左将军胡国柱因岳州已失，恐长沙不能久守，遂于二十九日率部弃城而走。定远平寇大将军、安亲王岳乐挥兵入长沙。同日，宁南靖寇大将军、顺承郡王勒尔锦率大军渡过长江，收复松滋、枝江、宜都诸郡县，乘胜南下湖南，克澧州。不久，岳乐部挺进衡州，与扬威大将军喇布和江西总督董卫国会合，察尼派舟师往援。以上将帅在本月内相继克取衡山、湘阴、华容、湘潭、来阳。二月十三日，喇布部攻打衡州，冲入城内，吴部亲军前将军吴国贵、上柱国左丞相夏国相率部逃逸，清军克衡州府城。勒尔锦奉命与察尼会师，进取常德。吴军焚常德城，吴部按察使陈宝钥献城降。三月，清军复取南安乡、桃园、归州、巴东、宝庆、祁阳等府县。征南将军穆占部连下永州、道州、永明、江华、东安、全州、新兴等府县。四月，广西总督金光祖复浔州府。六月，吴部将军马承荫率官兵三万，献柳州投诚。八月，清军攻取柳城、融县。同月，岳乐部在武冈一带重创吴军，吴国贵中炮死，胡国柱率余众逃遁。九月，广西、湖南连续被清军
收复。1680年正月，吴周四川、陕西、甘肃总指挥的王屏藩在四川、陕西、甘肃接连战败。导致四川、半个陕西、甘肃南部被攻克。
1680年（洪化二年、康熙十九年）十月，吴世璠再逃
昆明。吴世璠逃回昆明后，吴氏集团已处于崩溃之中。
吴应期是吴氏集团中的一个核心人物。他从湖南逃到贵州，曾去朝见世璠，因为是自家人，留在内庭款待。在酒宴席上，应期想到这一连串的失败，眼看连自家性命也难保，便把一切责任推到
方光琛身上，大骂方光琛是“首祸”，追悔莫及。
夏国相等内外亲属都在场，被他这一骂，皆痛哭失声。吴应期此次随从吴世璠从贵阳逃回云南，一路上招集散逃兵士，又得一两千人，至交水（今
曲靖附近交河）驻扎，没有去昆明。吴应期打算是重新集结逃散的吴军，企图回昆明搞宫廷政变，废黜吴世璠，取而代之。此时掌实权的是吴世璠的岳父
郭壮图，他已掌握吴应期的动向，不待他有所行动，便跟吴将线密谋此事。策划后，吴将线便打着受郭壮图派遣的旗号，率部援贵州，至交水，骗吴应期慰劳军队，乘其无备，将其逮捕，当场用绳索勒死。郭壮图得到已处死吴应期的密报，也立即在昆明下手，把应期的两个儿子世琚和世珵一并勒死。吴应期父子一死，吴氏政权便牢牢地掌握在郭壮图手中。吴世璠还未成年，不过十五、六岁，凡事都决于他的岳父。内部倾轧，骨肉相残，进一步削弱了吴氏政权的实力，人心继续涣散下去，愈发不可收拾。
1681年（洪化三年、康熙二十年），定远平寇大将军
赵良栋、彰泰、
赖塔等从
蜀、黔、桂三路入滇，吴世璠急令
夏国相、
胡国柱、马宝移阻赵良栋，
郭壮图迎战
蔡毓荣，蔡毓荣纵火烧林，郭壮图败退。这时清军逼近省城，吴世璠又调夏国相等人回援。吴世璠坚守
五华山，拼死抵抗。清军围昆明城，两军相持数月。十月二十二日，吴将余从龙、吴成鳌悄悄出城投降，将城中虚实如数报告了清军统帅。章泰等人知城内已到了山穷水尽的地步，亲自督战，各路大军猛攻，四面逼城，又密派余从龙进城招抚。十月二十八日，吴将线、吴国柱、吴世吉、原任都统何进忠、林天擎等密谋，准备发动兵变，欲逮捕吴世璠、郭壮图献给清军。吴世璠得到这一消息，立即穿上皇帝的服装，登临大殿，举刀自刎，一刀未死，又照喉管猛刺一刀，血流如注，一头栽倒在血泊之中，死时才十六岁。他的皇后郭氏投环自缢死。宫中从死的达百余人。吴将线等拥兵闯入郭壮图家，当即杀死郭壮图心腹郭得胜。郭壮图闻变，和他的儿子郭宗汾皆自刎死。城中顿时大乱。吴将线等人又擒住吴三桂的大学土方光琛及其子方学潜、侄学方范等首要分子，接管了全城。十月二十九日，吴将线等将官打开昆明城门，向清军投降，吴世璠的首级及夏国相、马宝等人被押解到北京。历时八年的
三藩之乱结束。
大部分人认为，由于他作为汉人，却与清朝勾结，导致
大顺政权及
南明政权等汉人政权的覆亡，加上曾杀死永历帝、明朝皇族、大臣等，故他的行为应被视为“汉奸”。因此故经常有人拿“现代吴三桂”这个称号来攻击对手。 也有人认为，在动荡的明清交际时代，吴三桂不过是忠于他和他的家族利益行事，所谓汉奸评价实在太过苛刻。更有人指撰写《圆圆曲》讥讽吴三桂的
吴梅村本人，最后竟然自己去做到清廷的
国子监祭酒侍讲，在道德高度上实在没有资格去写诗辱骂同样是投清的吴三桂。
现
玉田县南部
窝洛沽镇，仍保留着完整的《吴氏家谱》，其中记载，吴三桂引清入关的原因，皆因李自成逼迫吴三桂投降，未果，一怒之下，在北京杀吴家百余口，原文如下：“李贼进京，于宣武门外，杀吴家百余口.....”，并未闻
怒发冲冠为红颜。家仇所使，这才是他引清入关的真正原因。