唐玄宗天宝十四载（755年）十一月，
安禄山发兵十五万南下反唐，
安史之乱爆发。周贽跟随史思明东征西讨，因办事稳妥渐受赏识。
唐肃宗乾元元年（758年），业已降唐的史思明再度反叛，节度判官
耿仁智因反对此事被杀。周贽上位，成为了史思明的头号心腹大将，并随其南下，救援孤守邺城（今河南安阳）的安庆绪。
乾元二年（759年）正月，史思明在魏州（今河北大名）北设坛，称大圣周王，建元应天。周贽被任命为
行军司马，总管物资，协理军务。
同年三月六日，史思明于相州洹水击败唐廷九节度使二十万大军。十八日，史思明将安庆绪诱入营中，责其杀父之罪，令推出斩首。安庆绪以目示意周贽，望其说情，周贽说：“庆绪是做过君王的人了，按例应当赐死。”于是将安庆绪连同四个弟弟缢死。
杀掉安庆绪后，四月，史思明在范阳称大燕应天皇帝，定范阳为燕京，建元顺天，以
史朝义为怀王，周贽为
丞相。
八月，史思明大举南下，周贽自领一军自胡良渡（今河南濮阳西南）渡过黄河，与史思明、史朝义会师并攻克汴州（今河南开封）、郑州，汴滑节度使
许叔冀投降，次月又攻陷洛阳。
十月十二日，史思明率大军猛攻唐军副元帅
李光弼据守的
河阳三城，兵分两路，史思明亲率中军进攻河阳南城，周贽受命领徐璜玉、李秦授等部进攻河阳中潭城，中潭城守将荔非元礼率敢死队出栅奋击，叛军披靡。周贽转攻河阳北中城，战至中午，未分胜负。李光弼命郝廷玉、论惟贞以精骑驰突敌阵，麾指诸军齐进，呼声动地。周贽仅以数骑遁逃，叛军千余人被斩，又千余人死于河中，徐璜玉、李秦授俱被擒。史思明正猛攻南城，见李光弼将五百多俘虏驱赶到河岸上，只好解围撤兵。
上元二年（761年）三月，刚刚击败李光弼的史思明欲乘胜追击，直取长安，遂亲率大军自福昌（今河南洛宁东）紧出发，以怀王史朝义为先锋进击陕城，留丞相周贽、
中书令许叔冀率后军屯驻于福昌。史朝义屡为唐将
卫伯玉所败，又遭史思明诟骂威吓，惊惧异常。十三日夜晚，史朝义帐下将官骆景等人发动兵变，将驻留在鹿桥驿（今河南洛宁东北）的史思明抓获。又派遣许叔冀之子许季常前去福昌通告此事，周贽闻讯大惊，跌倒在地。
一次，史思明想赐给史朝义和周贽一篮樱桃，随口吟道：”樱桃一笼子，半赤一半黄。一半与怀王，一半与周贽。“之后非常满意地让左右写在彩笺上，小吏龙谭进言道：“若能改成‘一半与周贽，一半与怀王’，整首诗就更押韵了。”史思明不高兴地回答：“韵是何物？岂可将我儿置于周贽之下！”