获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的严重传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下，以病毒RNA为模板合成前病毒DNA的过程。抗逆转录病毒药是一类于治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的药物。

抗逆转录病毒药是一类于治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的药物。联合使用几种（通常是三种或四种）抗逆转录病毒药物被称为高效抗逆转录病毒治疗（HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy，HAART）。美国国立健康研究院（NIH）和一些其他组织推荐有AIDS相关症状的患者，使用抗逆转录病毒药物治疗。然而，由于药物复杂的搭配和服用方法，以及可能产生的严重副作用，更重要的还有病毒对药物产生的耐药性，这些组织也强调需要分析这种治疗对没有症状的患者带来的风险和益处来选择治疗方法。不同种类的抗逆转录病毒药物作用在HIV生命周期的不同阶段。

目前国际上共有6大类30多种药物(包括复合制剂)，分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(raltegravir)、融合酶抑制剂(FIs)和CCR5抑制剂。

1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)

NRTIs化学结构与天然核苷相似，在细胞内磷酸化后生成活性代谢产物，通过竞争性抑制天然核苷与HIV1反转录酶结合，阻碍HIVcDNA生成，从而抑制HIV复制。国内现有的NRTIs有齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、替诺福韦、恩曲他滨。

（1）阿巴卡韦

自1989年，阿巴卡韦就和其他抗逆转录药物一起用于艾滋病防治，大约5%的初用患者在使用2周后会产生超敏反应，引起发热、全身乏力、胃肠道不适，然后出现皮疹，部分患者若再次给予阿巴卡韦将很容易产生致命性不良反应。

（2）司他夫定

司他夫定(d4T)在体内被代谢成三磷酸司他夫定(d4T-TP)产生抗病毒活性，细胞内的d4T-TP水平的改变可能导致司他夫定疗效和毒性的改变。研究表明，胸苷酸合酶(TS)基因多态性可影响d4T-TP细胞内浓度，TS低表达患者服用司他夫定后，外周血单核细胞内d4T-TP明显升高，同时，脂质异常危险性增加。

2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)

NNRTIs类药物通过非竞争性与HIV1反转录酶结合，阻碍病毒复制，从而产生抗病毒作用。这类药物主要由肝脏和肠壁的细胞色素酶P450酶系生物转化，因此，NNRTIs与其他药物合用时易产生药物相互作用。国内现有NNRTIs有奈韦拉平、依法韦伦、依曲韦林。

（1）依法韦伦依法韦伦是世界范围内应用最广泛的NNRTIs之一，常与另两种NRTIs合用来治疗艾滋病。CYP2B6是依法韦伦羟基化的主要代谢酶，参与77%～92%的依法韦伦代谢。有研究表明，CYP3A4、CYP3A5、CYP2A6和UGT2B7也参与部分依法韦伦的代谢。其他一些细胞色素酶也可能参与依法韦伦的代谢，包括CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2C8，但这些酶的作用还没完全明确。代谢酶的基因多态性可能导致依法韦伦药代动力学参数在个体间的较大差异。目前，对CYP2B6基因多态性引起的依法韦伦血药浓度改变的研究最为深入，现已发现30多个CYP2B6的等位基因，一些等位基因可引起CYP2B6功能的减弱或丧失。被广泛研究的单核苷酸多态性位点(SNP)为CYP2B6516G>T，该突变可引起依法韦伦和奈韦拉平慢代谢，增加其血药浓度水平，加强抗病毒能力，同时，也可能导致不良反应发生。另外，CYP2B6983C>T、785A>G、136A>6、1172T>A、499C>G、593T>C、1132C>T也可能引起依法韦伦的慢代谢[3]，而CYP2B618492T>C与依法韦伦的快代谢有关。

（2）奈韦拉平

奈韦拉平主要由CYP2B6和CYP3A4代谢，大量研究表明，CYP2B6516G>T突变与奈韦拉平血药浓度升高相关，但是这种影响存在一定种族差异。5%的患者服用奈韦拉平后的前几周可引起超敏反应，表现为皮疹、肝损伤、过敏等，特别是首次使用奈韦拉平且CD4+T细胞>250/mm3的女性患者。研究发现，免疫系统参与超敏反应的发生，人类白细胞抗原(HLA)基因多态性可作为奈韦拉平不良反应预测因子。最新研究发现，在南非人群中HLA-DRB1*0102和HLA-B*5801可能是奈韦拉平肝损伤的危险因素。尽管存在种族差异，但在易感人群中鉴别HLA表型将为最佳治疗方法的制定奠定基础。

3.蛋白酶抑制剂(PIs)

PIs竞争性阻断HIV蛋白酶与其天然底物的结合，抑制HIV1后期复制。国内现有PIs有茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、替拉那韦、地瑞拉韦。

（1）洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)

LPV/r是常用的PIs类抗逆转录病毒药物，常作为一线抗艾滋病药物应用于临床。受细胞色素P450和药物转运体P-糖蛋白首过效应的影响，洛匹那韦口服生物利用度低，临床上常与加强剂利托那韦合用。CYP3A4是蛋白酶抑制剂(PIs)主要代谢酶，同时，PIs又是CYP3A4的竞争性抑制剂。低剂量利托那韦竞争性与小肠和肝脏部位CYP450、P-糖蛋白结合，可以降低洛匹那韦的首过效应，增加其血药浓度。有机阴离子转运多肽(OATP/SLCO)是特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白，与体内诸多内源性或外源性物质的肝脏摄取作用关系密切。

4.整合酶抑制剂

国内现有整合酶抑制剂仅有拉替拉韦。

（1）拉替拉韦

拉替拉韦是第一个被FDA批准可应用于临床的整合酶抑制剂，通过抑制病毒DNA共价结合到宿主基因组而发挥抗病毒作用。拉替拉韦的主要代谢酶为UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)，因此人们推测UGT1A1基因多态性可能会影响拉替拉韦药代动力学参数。已经证实UGT1A1*28等位基因可以降低UGT1A1活性，但两个以健康人群为研究对象探索UGT1A1基因多态性与拉替拉韦血药浓度关系的研究并没有发现其对拉替拉韦血药浓度的影响。研究发现在患者和健康受试者中的研究发现，UGT1A9*3也许可以解释部分拉替拉韦个体间血药浓度差异。

抗逆转录病毒药物治疗的指导方案变更过很多次。早期推荐使用“hit hard，hit early”方式，即早服用并大剂量服用。更保守的方法接踵而来，起点定在每毫升350至500 CD4+ T细胞。最近的指导方案用新的标准来考虑使用（鸡尾酒疗法）HAART治疗。

当前，世界卫生组织给出的抗逆转录病毒药物治疗（ART）指导方案推荐在发展中国家使用，HIV感染的成年和青少年应该在HIV感染被确认后，并且符合下面任意条件时使用：

晚期HIV病症 WHO规定的HIV IV期，不考虑CD4细胞计数； WHO规定的HIV III期，辅助考虑CD4细胞计数少于350/µl来做出决策； WHO规定的HIV I期和II期，CD4细胞计数少于200/µl。 美国的治疗指导由美国卫生部（DHHS）制定。适合青少年和成年人的最新指导方案在2005年10月6日出台。

不考虑CD4阳性T细胞计数，所有有艾滋病病史，或和有HIV感染严重症状的病人可以使用抗逆转录病毒药物治疗。。 没有症状的病人但CD4阳性T细胞数在200/µl以下的，依旧建议使用抗逆转录病毒药物治疗。 CD4阳性T细胞数在201-350/µl的无症状病人应该接受该治疗。 CD4阳性T细胞数大于350/µl，并且血浆中HIV RNA大于100000/ml的病人，许多有经验的医师会推迟治疗，但一些医师会考虑开始治疗。 在病人的CD4阳性T细胞数大于350/µl，并且血浆中HIV RNA小于100000/ml时，可以考虑延缓治疗。 以下时首选的任一种服用方法：

efavirenz + lamivudine或者emtricitabine + zidovudine或者tenofovir；或者 lopinavir辅助ritonavir + zidovudine + lamivudine或者emtricitabine 因为HIV在儿童中的病程进展比成年人的快，实验室参数不能预见病程的危险，尤其对于婴儿，美国卫生部推荐对于儿童使用更积极的治疗方法。适于儿童的新治疗方案在2005年11月3日出台。

2005年，美国传染病预防部（Centers for Disease Control and Prevention in the United States）推荐接触HIV病毒的人群用28日抗HIV药物来预防。服用药物对与在开始的24小时暴露于病毒的人预防有效率达到100%，72小时之内服用的有效率降到52%。

2012年9月，美国研究员黛博拉·佩尔绍德（Deborah Persaud）发现，一名婴儿使用了高剂量的抗逆转录病毒药物，经过五个月未接受药物治疗，随后她对婴儿进行了全面检查，并发现婴儿体内已经没有HIV病毒了，随后于2013年3月将这一研究结果发表，引起了媒体的关注。

HIV病毒在短短的1.5天里，完成了进入细胞，复制遗传物质，组装新病毒，释放感染其他细胞的过程。HIV病毒再从RNA到DNA逆转录的过程中缺乏纠正错误的酶。在这种短周期中的高错误率使病毒的突变十分迅速，带来了HIV病毒高的遗传突变率。多数的变异与亲代病毒相比没有优势，但有些突变继承了亲代的优势，让病毒更容易抵抗人体的免疫系统和抗逆转录病毒药物的防御。病毒的活性越高，对抗逆转录病毒药物的耐药性越强，因此抗逆转录病毒药物联合用药对于压制HIV病毒繁殖，对抗病毒的抗药性是十分重要的。

若抗逆转录病毒药物使用不当，这些抗药性的菌株会快速成为主要的基因型。不正确的使用逆转录抑制剂，例如：zidoyudine，didanosine，zalcitabine，stayudine，和lamivudine，会导致产生多重抗药性突变。这些突变包括V75I，F77L，K103N，F116Y，Q151M，及M184V突变。这些突变在proteaseinhibitor被广泛使用前就被发现了，而这些突变对于早期的蛋白酶抑制剂-saquinavir保有敏感性，并且也对现在很少用到的逆转录抑制剂-foscarnet具有敏感性。

抗逆转录病毒联合治疗法是为了尽可能的抑制HIV病毒的复制。

抗逆转录病毒药物的联用为HIV的复制制造的多重的障碍，可以使子代数量保持在较低的水平，并能降低产生优势突变的可能性。如果一个突变对一种药物产生了耐药性，另一些药还能继续压制病毒的复制和变异。单独的抗逆转录病毒药物（很少有例外）不能长时间的对抗HIV病毒感染；所以必须多种药物联用来达到持续的效果。因此，目前的标准治疗是利用抗逆转录病毒联合治疗药物。药物的联合通常是使用两种RTIs加上一种NRIs或是proteaseinhibitor。这三种药物的联合称做triplecocktail。

抗逆转录病毒药物联用有协同的正效应和负效应，这点限制了组合方式的数量。例如，ddl和AZT相互抑制，所以同时服用二者的效果比单独服用一种要差。其他问题也限制了抗逆转录病毒药物的联用，包括复杂的剂量表和严重的不良反应。

近年来，制药公司共同努力将这些复杂的配方转换成更简单的形式，称为固定剂量组合fixed-dosecombinations。例如把多种抗逆转录病毒药物组合形成药片(丸)，采取每天服用的方式，大大增加了便利性及长远的效力。

如果一个HIV感染者对于标准的HAART产生耐药性，选择就会受到限制。一种选择是大量联用抗逆转录病毒药物，被称为mega-HAART或者补救性治疗。但补救性治疗通常会加大药物的不良反应和提高治疗花费。另一个选择是只用一种或两种抗逆转录病毒药物，这些药物可以引导病毒像毒力减小的方向突变。最普遍的对于lamivudine(3TC)的耐药性突变表现为这样。因此在病毒耐药时3TC单独使用还会有些作用。

如果一个HIV感染者对于抗逆转录病毒药物十分耐受，那么他的治疗会变得十分复杂，病情将恶化。治疗方法还在继续改进药物进入临床试验，然而这类药推广的局限性使许多发展中国家的病人无法受益。

用药假期或者被称为计划性间断治疗是有意间断抗逆转录病毒药物治疗。这种间断治疗目的是增强HIV病毒对抗逆转录病毒药物的敏感性。间断治疗试图改变耐药性的选择压力，从而繁殖出对药物更为敏感的病毒。不幸的事，HIV的生命周期中有一个阶段，DNA是完全整合近人类的DNA。在这个阶段耐药的毒株在一定条件下处于休眠状态，这期间CD4T细胞在机体没有被入侵的时候也是处于休眠。当抗逆转录病毒药物再次介入时，那些耐药的毒株会再度出现。

间断的治疗法

HIV病毒能损害胸腺产生正常不同种T细胞的能力，因此长期抑制或甚至消除HIV是否能恢复正常的免疫功能目前还不清楚。而且，快速抑制HIV和免疫系统的部分恢复有些时候会产生危险的超敏反应，免疫重建炎性综合征。这些领域的研究正在进行中。

服用抗逆转录病毒药物可能产生几种不良反应。这些药物能产生严重的副作用。服用这些药物要求在不同的时间服用不同药物，剂量也不相同，这些年，随着新药的出现，服用方法稍微简化。如果病人忘记服药，会使病毒的抗药性得到发展。抗逆转录病毒药物价格也很贵，因此世界上多数的HIV感染者得不到有效的药物治疗。

1.常见不良反应

全身不良反应如不适、乏力；神经系统如头痛、眩晕、注意力不集中、周围神经炎；消化系统如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、肝损害；血液系统如血细胞减少、贫血,还有口炎、皮疹、药疹和变态反应等,此外尚有肌痛、炎性水肿、肾结石、高胆红素血症等。其中有些症状与HIV感染和AIDS本身的症状相似,应根据症状出现时间与服药时间先后,给予鉴别和一般处理,严重者暂停抗逆转录病毒药。

2.特殊不良反应

主要是代谢障碍,脂代谢障碍占49.0%,糖代谢障碍占20.0%,再其次为骨代谢障碍等。脂代谢障碍表现为脂肪重分布和高脂血症,伴有肝脂肪变性的高乳酸血症亦列于此。（1）脂肪重新分布或分布异常

包括脂肪消耗、脂肪聚集(如肥躯瘦肢)、混合性脂肪分布、脂肪萎缩症。

（2）高脂血症

表现有高三酰甘油血症、高胆固醇血症,其不良后果为可能增加冠心病的风险，蛋白酶抑制药中IDV易于引起,其他5种蛋白酶抑制药以及一些核苷类逆转录酶抑制药都可引起脂代谢障碍。

（3）糖代谢障碍

表现为有胰岛素抵抗、高胰岛素血症,可能还有胰腺炎。有增加引发糖尿病的风险。

（4）高乳酸血症

大多数患者用鸡尾酒疗法后都有轻度高乳酸血症。

（5）骨代谢异常

表现有骨质减少、骨质疏松和缺血性骨坏死,只在很少数患者中发生,出现时间是在病毒开始受抑制和CD4细胞有改善之际,有人推测与HAART后的免疫重建有关。

（6）肝损害

用鸡尾酒疗法的患者中近10%有重度转氨酶升高,与治疗好坏无关,3种酶抑制药都可引起。要避免酗酒,特别是合并丙型肝炎患者,如有可能,先治疗丙型肝炎,后治疗HIV感染和AIDS。