永和十年正月，东晋中军将军、扬州刺史殷浩因北伐失利被废为庶人，朝中大权尽落桓温之手。二月，桓温亲率步骑兵4万从江陵(今属湖北)北上；水军从襄阳(今屑湖北)沿沔水入均口(今湖北均县西)，至南乡(今河南淅川东)；步兵从淅川趋武关(今陕西商洛西南丹江北岸)；命梁州刺史司马勋由梁州(今陕西安康西北)出兵子午道(自今陕西安康穿秦岭至长安县子午镇)北进，合击秦军。
三月，桓温先头部队攻克上洛(今陕西商州)和青泥(今陕西蓝田南)，俘秦荆州刺史郭敬，司马勋攻掠秦之西边部分地区。前凉秦州刺史王擢也举兵响应，进攻陈仓(今陕西宝鸡市东)。东晋大军压境，秦帝苻健派太子苻苌、丞相苻雄、淮南王苻生、平昌王苻菁、北平王苻硕率军5万屯于蛲柳(今陕西蓝田县南)抗击东晋军。四月，桓温率军在蓝田(今属陕西)与秦军交战。苻生骁勇善战，单骑突阵十数次，杀伤东晋将士甚众，桓温督众力战，击败秦兵；将军桓冲在白鹿原(今陕西蓝田西灞河、产水之间)又败苻雄军。桓温军边战边进，进抵长安城东灞上(今陕西西安市东北)。苻苌退守长安城南，秦主亲率6000老弱坚守长安小城，悉发精兵3万，派大司马雷弱儿等与苻苌合兵共拒桓温军。长安城外的三辅郡县纷纷投降桓温。关中百姓牵牛担酒，欢迎东晋军。是时，顺阳太守薛珍力劝桓温进军长安，桓温不从，贻误战机。前秦适时组织反攻，苻雄率骑兵7000在于午谷袭败司马勋军，司马勋退守
女娲堡(疑今陕西秦岭北麓户县或周至县)。五月，王擢部克陈仓，杀秦扶风内史毛难。苻雄率军在白鹿原大败桓温，斩东晋士卒万余人。此时东晋军粮食紧缺。桓温指望关中麦熟补充军粮，但秦人坚壁清野，已将小麦割完，使桓温军粮秣供应困难。
六月，桓温被迫撤军，随军迁徙关中3000余户百姓。苻苌等紧随追击，桓温屡败，及至潼关时，逃亡及战死以万计。苻雄等于陈仓击败司马勋、王擢之两部军，迫其分别逃往汉中(今属陕西)、略阳(今甘肃秦安东北)。九月，桓温还至襄阳。