月鲁不花年少随父亲脱帖穆耳在江浙时，拜韩性先生为师，能下笔成文。参加江浙行省乡试，中右榜第一。元统元年(1333)中进士，授官将仕郎、台州路录事司达鲁花赤。见该路各县无学校，他首建孔庙为学校，聘请儒士为师，教育后生。父亲去世，他辞官服丧于家。
至正元年(1341)，朝廷设立行都水监，选月鲁不花为行都水监经历，不久升为广东廉访司经历。朝廷议定治理黄河，召他回京任行都水监丞，但刚到又改任集贤待制，后委任为吏部员外郎。月鲁不花在任吏部员外郎期间，奉命到江浙购买粟二十四万石。到江浙后，他按家产之贫富来定籴粟之多寡，这样不扰民而能把粟收买上来。后来因军饷不足，他再度奉命到江浙收买粮食，不到一月就完成了这次征粮任务。母亲去世，月鲁不花服丧在家，中书省派人送去钱财以助丧事，并起用他回朝为官，他因孝期未满，不肯出仕。
不久，太师、右丞相脱脱南征，召月鲁不花参与军务，负责督运粮饷。升吏部郎中，不久拜监察御史。上任后首先提出“天子应亲自至南郊祭天，常到太庙祭祖”。又建议“任命老成重臣为太子辅导，以培育太子的德行”。这些意见都受到顺帝的嘉奖并加采纳。升吏部侍郎，去江浙选任官吏，当时人都称赞他大公无私。朝廷有人建议在河间、长芦置局造海船三百艘，月鲁不花上书指出此事不妥，因而违反了中书省某人的主张而被调为工部侍郎。他视察彰德，路过河间时，百姓成群结队拦路拜谢他：“如果没有您说话，我等小民就没命了。”
朝廷遴选各地地方长官。因保定紧靠京畿，选月鲁不花为保定路达鲁花赤。保定每年输送粮食数十万石于新乡，苦于运输不便，月鲁不花请求输往京城仓库。不久任命他为吏部尚书，保定父老数百人到朝廷挽留，于是月鲁不花以尚书之职来主持保定路政务。反元义军北渡黄河，月鲁不花在保定修城挖壕做御敌准备。朝廷计划征调五省八卫军队去戍守外镇，月鲁不花上疏请求留本郡兵马镇守本郡，获得批准。于是他统本郡兵马及黑军数千人，还团结西山八十二寨共同防卫，义军进攻不利，撤走。朝廷升月鲁不花为中奉大夫，赐上尊四、马百匹，其他有功军佐均有赏赐。朝廷召他回京任详定使，保定百姓绘其像膜拜，表示怀念。月鲁不花离开保定仅一月，保定为义军攻陷。朝廷因月鲁不花深孚民望，令他去保定招安反元义军，但未成功，只有一些百姓偷偷出城来拜谒他。
月鲁不花改任大都路达鲁花赤，又转任吏部尚书。反元义军程思忠占据永平，其副将雷帖木儿不花伪降，被发觉而遭杀害，思忠坚守永平。月鲁不花不顾自己生命危险，奉诏去招降了义军。回京后转任翰林侍讲学士，很快又再任大都路达鲁花赤。顺帝在宣文阁面谕他道“：朕因知京畿地区百姓劳苦不堪，特选派你去安抚，你对百姓不要太严厉，也不要任他们违法，若有人恃权非法干预你的政务，立即报告朝廷。”到职后，果有权臣来要他免其应服劳役，月鲁不花当面斥责说：“有圣训在，我不敢违抗。”后任资善大夫，拜江南行御史台中丞。他由海道到达绍兴。月鲁不花在江南为政宽严适当，朝廷诏令进他为荣禄大夫，官阶一品，不久委为浙西
肃政廉访使。
这时，反元义军
张士诚据有浙西，称诚王。月鲁不花看到他不可与张士诚并立，令其侄同寿备舟，全家迁至庆元。不久，改任山南道廉访使，自庆元从海路北上，在铁山遇倭寇，月鲁不花率同舟人与倭寇大战，被俘遇害，同舟死者共八十余人。朝廷闻讣，赠摅忠宣武正宪殉义功臣、银青荣禄大夫、辽阳等处行中书省平章政事、上柱国，谥忠肃。
月鲁不花是十四世纪上半叶接受汉文化较深的、最早用汉文写诗的蒙古族诗人并具有较高的艺术成就。月鲁不花从小就有很好的文学修养，作文下笔立就，粲然成章。著有《芝轩集》，其诗潇洒利落，富有浪漫主义风格。他的诗多描写高山古寺，友情交往，流露出一种超然于世的感情。