1930年，桑弧的父母双亡，家道中落；后来，他辍学进入了上海华商证券交易所润安字号当学徒。1933年，肄业于沪江大学新闻系，并担任了中国实业银行职员。1935年，结识
周信芳与
朱石麟，在他们的提携尝试文艺写作。
1941年，李培林以“桑弧”为名创作了电影剧本处女作《
灵与肉》。1942年，担任剧情电影《
洞房花烛夜》的编剧，该片由朱石麟执导；同年，担任剧情电影《
人约黄昏后》的编剧，该片由朱石麟执导。1944年，执导个人首部电影《
教师万岁》；同年，执导剧情电影《人海双珠》。1946年8月，进入文华电影公司担任编导。
1947年2月，执导由
舒适、
陈燕燕共同主演的剧情电影《
不了情》，该片讲述了中年企业家夏宗豫和家庭女教师虞家茵的感情纠葛故事；同年，执导剧情电影《
太太万岁》，该片由
张爱玲担任编剧。1949年，执导由
石挥、
朱嘉琛合作主演的爱情电影《
哀乐中年》；同年，执导戏曲电影《越剧精华》。
1950年，桑弧进入上海电影制片厂，并自编自导了剧情电影《
太平春》。1951年，由其执导的剧情电影《有一家人》上映。1954年，自编自导戏曲电影《
梁山伯与祝英台》（越剧），该片获得第8届卡罗维伐利电影节音乐片奖、第9届爱丁堡电影节映主奖。
1955年，担任戏曲电影《
天仙配》的编剧，该片由石挥执导。1956年，执导由
白杨、
魏鹤龄、
李景波联袂主演的剧情电影《
祝福》，该片获得墨西哥国际电影节银帽奖、第11届卡罗维发利电影节特别奖；同年，执导电影《宋士杰》。1958年，由其执导的剧情电影《
大风浪里的小故事》上映；同年，执导剧情电影《
英雄赶派克》。
1959年，执导由白杨、
卫禹平合作主演的剧情电影《
春满人间》。1962年，执导由
陈强、
程之共同主演的剧情电影《
魔术师的奇遇》。1963年，执导戏曲片《
柳荫记》，该片讲述了七仙女和董永的爱情故事；同年，由其执导的剧情电影《
槐荫记》上映。1965年，执导艺术记录片《
上海之春》。
1981年，与傅敬恭联合执导剧情电影《
子夜》，该片根据茅盾的同名小说改编。1982年，担任编剧的水墨动画片《
鹿铃》上映，该片获得莫斯科国际电影节最终动画片奖。1983年，执导由陈燕华、凌云、
辜朗辉联合主演的剧情电影《
浪花细沙》。
1984年，执导由
郭凯敏主演的剧情电影《
邮缘》，该片获得中国文化部优秀影片奖。1986年，由其执导的剧情电影《
女局长的男朋友》上映。1990年，执导京剧艺术片《曹操与杨修》。2004年9月1日，桑弧因病逝世，享年88岁。
1946年，桑弧通过
柯灵的介绍认识了
张爱玲，后来两人合作了多部电影而产生感情。1951年，桑弧娶了一个圈外女子。1952年，张爱玲离开上海去了香港；此后，张爱玲与桑弧再未见过面。
桑弧的电影所呈现出来的生活方式、伦理道德、心理状态、语言、节奏、叙述方法是地道的中国味道，他的作品反映揭示了一个民族特有的文化心理与民风习俗，写出了中国人之间的伦常关系。因为长期浸淫于海派文化，吴越文化的古典与雅致，加上融合开埠后传入的近现代工业文明，就使他的作品形成一种开放而又自成一体的独特风格，最终抵达了绵长隽永的艺术境界。在桑弧的作品中，喜剧片数量最多。他的喜剧片创作可分为两个阶段，从作品的数量，以及公映后的反响看，都形成了桑弧电影的创作高峰。他的作品总是对底层百姓的生活充满了关注，不间断地表现他们的生活，对弱者充满了同情，甚至最后的结局也大多是弱者得到了一个圆满的结果（《当代电影》评）。