毕众敬，小名捺，东平须昌人。少好弓马射猎，交结轻果。刘宋元嘉二十五年（448年），刘骏为徐、兖二州刺史时，毕众敬被刘骏招辟为部从事，曾随刘骏领兵镇守彭城，抗拒
北魏大军。刘宋元嘉三十年（453年），刘骏起兵讨灭元凶
刘劭，称帝自立。毕众敬先被刘骏任命为泰山太守、龙骧将军。大明元年（457年），被刘骏调回京师担任
冗从仆射、将军如故，成为刘骏宫中的禁军将领的主官。
刘宋泰始元年（465年），
刘彧杀
刘子业而自立，派遣毕众敬出京，往兖州募人。毕众敬在当年
刘骏担任藩王时，就和薛安都是
刘骏军府的僚佐，两人曾在刘骏手下一起共事。等毕众敬中途到彭城时，与徐州刺史薛安都相会密谋， 毕众敬说：“晋安王
刘子勋有上流之名，且又是先帝孝武帝的第三子，当共卿为计西从子勋。”于是毕众敬不奉刘彧诏命，加入以薛安都为首的淮北各方镇的响应刘子勋的行动计划当中。不久，薛安都起兵响应刘子勋，以毕众敬行兖州事，毕众敬从之。当时刘宋兖州刺史
殷孝祖留其妻子，率文武二千人奔赴刘彧，仅派州府司马刘文石守城。毕众敬率军攻取兖州治所瑕丘，杀死刘文石。薛安都与殷孝祖先前因为不相协，两人有矛盾，于是薛安都命毕众敬诛杀殷孝祖诸子，毕众敬内心不情愿，但不得已，于是杀了殷孝祖诸子。不久，兖州大部分都归附毕众敬，唯有东平太守申纂占据无盐城不与之同。刘彧平定刘子勋后， 任命申纂为兖州刺史。毕众敬会从薛安都率军攻进无盐城下，申纂闭门城守，深恨毕众敬。当时有人发掘了毕众敬父亲的墓，遂令毕众敬的母亲骸首散落。毕众敬发哀行服，拷掠近墓细民，死者十余人。又疑是申纂所为，其弟毕众爱为薛安都长史，亦遣人密至齐郡，阴掘申纂父亲的墓以相报答。
等薛安都想要举城降北魏的时候，毕众敬不赞同这一行为。但是，薛安都却扣押了毕众敬的妻儿百口，都拘悉在彭城，恐交致祸，于是毕众敬的妻儿日夜啼泣，薛安都竟让他们写信哀求毕众敬投降北魏，可毕众敬始终不肯听从。毕众敬先上表向
宋明帝刘彧谢罪，
刘彧大喜，任命毕众敬为兖州刺史。但因为毕众敬的独子
毕元宾在薛安都的手下任职，刘彧下诏书列数薛安都的罪行时，也把毕元宾列在诛杀的行列，毕众敬不忍舍弃这个自己的独子。于是仰天哀叹，拔刀斫柱，说：“皓首之年，唯有此子。今不原贷，何用独全。”等到北魏大将
尉元率军到达兖州时，毕众敬于是打开城门出降。
尉元派遣将领入城，事定之后，毕众敬后悔和内疚自己的叛国行为，数日不食。北魏
皇兴初年，毕众敬被北魏献文帝拜为散骑常侍、宁南将军、兖州刺史，赐爵东平公，与中书侍郎
李璨对为刺史。
慕容白曜攻克无盐，
申纂为乱兵所伤，走出被擒，送于慕容白曜。慕容白曜无杀申纂之意， 而城中火起，申纂创重不能避，为火所烧死。起初，毕众敬听闻无盐被攻克，慕容白曜却不杀申纂，乃与
慕容白曜书信往来， 并表北魏朝廷，说“家之祸酷，皆由于纂”。等到，听闻申纂已死，乃悦。二年，与薛安都朝于京师， 因留之，赐甲第一区。后复为兖州刺史，将军如故，不久解职调回北魏都城
平城，不再任职用事。
毕众敬很讲究饮食起居，年七十鬓发皓白，气力不衰，跨鞍驰骋，有若少壮。始终与妻子相敬如宾，有国士之风。毕众敬与咸阳公
高允虽文、武、奢、俭好尚不同，但最相善，常促膝长谈，相见恨晚。后以年老，乞求归还乡里，北魏朝廷同意了。毕众敬临还，献真珠珰四具、银装剑一口、刺虎矛一枚、仙人文绫一百匹。
文明太后、高祖引见于皇信堂，赐以酒馔，车一乘、马三匹、绢三百匹，劳遣之。