游佐氏是藤原秀乡的末裔，在出羽国饱海郡游佐乡担任地头得此苗字，后来以本乡同贯高安堵成为田山家的被官。南北朝时期
畠山氏成为
奥州探题的臣从。永德二（1382）年畠山基国补任河内守护之时，由游佐长护出任守护代。后来游佐氏声称本宗世代出任河内守一职，及至畠山满家继任时，游佐国盛担任守护代，另有同族的美作守某充任山城守护代，以及大和宇智郡守护代，在当时一手掌握了畠山氏的家政，拥有极高的统治权。
长禄四（1460）年，自义就至政长的守护的更迭激化了畠山家家督争夺，游佐氏同时裂为两派，最终演变为国助、就家倒向义就方、河内守长直襄助政长方之争。通观应仁之乱前后，军事占主导地位的义就派就家方始终领有优势，河内地区彻底暴露在他们的支配下，因此河内游佐氏得以世袭守护代一职。就家之后家业由就盛、新次郎相续，而长直之后则是顺盛、长教（出生于延德三年）、信教一脉，自大永至天文的混乱时期，木泽浮贬、长政势力的兴起被细川晴元积极有效地阻断，国政开始产生被垄断倾向。
战国时代中顷，在南半国尾州家守护守护代游佐长教、与北半国总州家守护守护代木泽长政的共同左右之下，以使畠山氏渐次傀儡化为目标，1534年8月16日，游佐长教首度排除主君畠山稙长，拥立稙长的弟弟长经继任家督，稙长逃向纪伊，一时补任纪伊守护，伺机潜回河内，后来更是与三好长庆结盟；1542年，由于木泽长政在太平寺合战中败北，长教通过出色的军事谋略剿灭木泽一族，诱使稙长率纪伊众归来高屋城，恢河内守护原职，独占畠山氏的实权，从而把握领地内的实权，及至掌控河内一国，甚至连
三好长庆也吃过的他的苦头。不过到天文十七（1548）年，长庆为使两家和睦，特意迎娶游佐长教之女为妻，两家遂结为姻亲关系。然而三年之后的天文二十年5月5日（1551年6月8日），长教为反长庆派的刺客暗杀，守护代交由安见直政出任，长教之子信教出仕高政而获守护代一职。
游佐信教生于大永四（1524）年，卒于天正元（1573）年，是同父亲长教一样的野心家，另外精通和歌之道，具有教高的文化素养。1568年追放主君畠山高政，高政逃亡纪伊，信教复与安见直政拥立其弟昭（秋）高为河内高屋城主，期以控制傀儡昭高从旁掌握畠山家大权。昭高对此极为不满，只得选择臣从
织田信长，这使得信教顿时感到身边危险四伏，元龟三年闰一月四日，多闻院英俊、游佐信教谋害畠山昭高未遂（《多闻院日记》二），四（天正元）年6月25日信教彻底背叛昭高并将其杀害，自己则很快毙命于信长愤怒的反攻之下，据说砍下信教与摄津守护
和田惟政首级的是荒木村重家臣、摄津茨木城主
中川清秀。当然还有一种说法是信教当时并未毙命，天正二年，三好康长与游佐信教举兵响应本愿寺显如，攻克信长的属城若干；三年，信长攻打河内高屋城，
三好康长、游佐信教笼城不战。最终的结果是信长在本能寺死于非命，河内游佐氏随之灭亡。