是一类具有复制能力的
肿瘤杀伤型
病毒,世界上最早出现溶瘤病毒的报道,是由于当时发现一名子
宫颈癌患者在感染
狂犬病病毒后,肿瘤随之消退。
1991年,Martuza等人在《Science》杂志发表文章,称
转基因HSV在
恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后,采用HSV进行的溶瘤
病毒治疗就日益受到关注。其原理是通过对自然界存在的一些
致病力较弱的病毒进行
基因改造制成特殊的溶瘤病毒,利用
靶细胞中
抑癌基因的
失活或缺陷从而选择性地感染
肿瘤细胞,在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发
免疫反应,吸引更多
免疫细胞来继续杀死残余
癌细胞。近几十年来,溶瘤病毒治疗引起了广泛关注,
相关研究取得了巨大进展。
新城疫病毒(newcastle disease virus,
NDV)、
单纯疱疹病毒-1(herpes simplex virus-1,HSV-1)、
呼肠孤病毒(
reovirus)、
溶瘤腺病毒(oncolytic adenovirus)等是由嗜
肿瘤特性而被用来改造成溶瘤病毒,它
特异性识别并感染肿瘤细胞,最终导致细胞溶胀而摧毁肿瘤细胞,但无法在正常机体细胞内复制而不具有杀伤作用,理论上具有更高的抗肿瘤效应和更低的副作用。
研究最深入的溶瘤病毒包括
腺病毒和I型
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)等,自从Martuza等1991年在《Science》杂志称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后,采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注,这种治疗已经进入临床试验阶段。
溶瘤病毒通过
细胞表面分子入侵到肿瘤细胞中,因而溶瘤病毒治疗的有效策略之一就是要改造出具有
特异性的溶瘤病毒,再以那些在肿瘤细胞中过度表达的特异性受体为靶向,将
病毒入侵到肿瘤细胞中并行使后续的各项功能。
人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)就是这样一个特异性的受体,它在1/4的
乳腺癌和
卵巢癌患者中过度表达。美国每年新增20万例乳腺癌及卵巢癌患者,因此如果能够成功进行溶瘤病毒治疗,将造福于这些患者和他们的家庭。
美国
俄亥俄州立大学的研究人员开发出一种全新的肿瘤攻击病毒(
tumor-attacking virus),不但能够杀死大脑内的肿瘤细胞,还能够阻断肿瘤内血管的生长。该研究表明,这种能够杀死肿瘤的溶瘤病毒(oncolytic viruses)如果携带能够抑制血管生长的蛋白vasculostatin,那么或许能够更有效的治疗侵润性
脑部肿瘤。这项研究发表在Molecular Therapy杂志网络版上。
意大利
博洛尼亚大学的Laura Menottia等研究者开展了一项研究,尝试将改造后的HSV用于HER-2阳性肿瘤的溶瘤病毒治疗。研究者通过
生物医学工程的方法,采用抗HER-2
单链抗体替代了HSV受体结合
糖化蛋白中的
免疫球蛋白折叠核心,如此将HSV进行改造后,这种
重组体就可以特异性地进入HER-2阳性
癌症细胞,起到溶瘤治疗的效果。由于特异性非常强,这种重组体在采用
腹腔注射治疗的
小鼠试验中,安全性数据非常好,半数致死量(LD50)大于5×108pfu。将这种重组体对负荷人类HER-2阳性癌症的
裸鼠进行
瘤内注射后,癌症细胞的生长受到了强烈的抑制。