索邈出身敦煌索氏，后来随家族从敦煌迁居到了东晋的
梁州汉中之地。索邈寓居汉中期间，曾与东晋梁州别驾姜显发生矛盾，索邈因此在汉中之地屡屡失意，无法展志。
桓玄之乱前，索邈离开汉中，最终转投到了
刘裕麾下，随刘裕平定桓玄之乱。元兴三年（404年），刘裕任命索邈为宁远将军，让他和刘道规、刘怀肃等人追剿荆州的桓氏余党。当时，桓玄堂侄
桓振在刘毅、刘道规、何无忌等军还到达江陵前，就趁机袭取江陵，劫夺晋安帝。索邈随
刘毅、
刘道规、
何无忌等进攻夏口。当时桓氏部将冯该驻军夏口东岸，又遣军分据鲁城和偃月垒，总计有万余人，战舰连接两岸，水上陆地相互支援。刘毅与
刘怀肃、索邈等率部攻打鲁城，刘道规、何无忌率兵攻打偃月垒。在数小时战斗后，义军攻陷二城，冯该弃军逃走。
义熙元年（405年）三月，桓振又趁机袭击江陵，荆州刺史司马休之出逃，桓振自封荆州刺史。索邈与刘怀肃从云杜率军救援江陵，日夜兼行下用了七日赶至，并与桓振于江陵城北的沙桥决战。当时桓振拥军三万，勇猛冲击刘怀肃、索邈军。面对桓振军的攻势强劲，索邈与刘怀肃亲自带头冲锋陷阵，大振军中士气，最终击溃桓振军，将桓振斩首，成功收复江陵。
义熙五年（409年），索邈以刘裕霸府参军的身份随刘裕北征南燕。刘裕军与南燕军在临朐城外展开决战的战役中，刘裕就命索邈与
刘道怜、
刘敬宣、
孟怀玉等人合力进攻南燕的鲜卑骑兵，一直战到太阳西斜。不久，刘裕派檀韶趁机攻占临朐城。城外的燕军得知临朐城失守，立即回撤，燕军大乱，索邈等人率军趁胜追击。
卢循、
徐道覆。在刘裕与卢循军的石头城之战时，刘裕调遣时任宁朔将军的索邈率领已降晋的南燕鲜卑千余铁骑，披上重甲战袍，从淮北的青州赶到新亭，加入战斗。卢循军的士兵看到索邈的鲜卑铁骑后，都十分惧怕。最终，石头城一战，卢循军大败。战后，刘裕加任索邈为淮陵内史。卢循遭遇石头城之败后，回军浔阳，派徐道覆率军进攻江陵。刘裕立即派索邈率领鲜卑铁骑，从陆路援助荆州。索邈在救援江陵的途中，遭遇卢循大军的拦截，索邈在击溃拦道的卢循军后，才抵达江陵，而那时徐道覆已经被刘道规击退。自从卢循东下进攻荆州，江陵就与建康断绝了音讯，各种传言都说江陵已被卢循军占领。直到索邈到达江陵后，才知卢循军已经逃走了。
义熙八年（412年），刘裕派朱龄石率诸将伐蜀。刘裕调遣时任辅国将军的索邈统帅汉水之军进攻剑阁，协助进攻成都的朱龄石的主力大军。次年，晋军攻克成都，
西蜀灭亡。
义熙九年（413年）十一月，刘裕任命索邈为梁州刺史，统军占据汉中，仇池驻守汉中的氐族将领苻宣返回仇池。东晋重新占据了汉中。索邈出镇梁州的汉中之地后，将梁州治所从魏兴移治到南城（今陕西省汉中市城固县）。不久，索邈又再加任南秦州刺史，督梁、南秦二州诸军事，西戎校尉。
元熙二年（420年）正月，汉中发生异象，天上突然密云细雨，五色昭彰。不久，汉水江滨自开，出现了古铜礼器十二枚。时任梁州刺史的索邈将之献于刘裕，而刘裕又将之献于晋恭帝。晋恭帝不受，最后藏于刘裕的相国宋王府。
当初，索邈居住在汉中，与梁州别驾姜显有矛盾，因此在梁州屡不得志。十五年后，索邈任梁州刺史，镇守汉川。姜显于是脱去衣服，光着上身出来等候迎接索邈。索邈见了姜显，脸上没有丝毫不高兴的样子，而且对他还更加优厚。索邈退入内宅之后，对别人说：“我过去在这里居住，有许多年都不如意，如果记恨姜显，那么害怕的人一定还有很多。只要他能服从就很好了，为什么一定要报仇解恨，逞自己一时的快意呢！”全梁州境内的百姓官员，听说了他这话和这事之后，都非常高兴。