后来，他先后被益州牧
刘璋任命为为牛鞞（bǐng）、
江原县长及成都县令。蜀地物产丰富，当时风气盛行奢侈，经商之家，穿戴如同王侯，饮食玉液琼浆，到婚娶丧葬时，几乎倾尽家财来铺张办理。董和以自身的行为节俭来为众人做出表率，粗衣素食，处处以符合礼制为行为准则，当地奢侈风气于是大为改变，大家都对其心存存畏惧而不敢冒犯。
县里的一些豪强因害怕董和的严厉，于是鼓动刘璋调任董和为巴东
属国都尉。但没想到成都县中的官吏百姓扶老携幼挽留董和的有几千人，刘璋只好让董和留任两年，再转升为
益州郡太守，他在太守任上仍与过去一样清约节俭。他与周围少数民族打交道时，总是以诚心相待，故此深受南方少数民族的信任和爱戴。
公元214年（
建安十九年），
刘备平定益州后，征召董和为掌军中郎将，与
军师将军诸葛亮共同主持管理
左将军、
大司马府的事务，他们出谋划策，共事欢洽交情深厚。自从董和居官食禄以来，对外治理安抚边疆少数民族，在内参与军国大事，二十多年，临终时家中竟然没有一石粮食的私财。
公元221年（
章武元年），诸葛亮担任丞相时，告诫部下说：“参加国家的工作，就要集中众人的智慧和忠心。如果计较区区小事，就会难以相互通报信息，给各项工作带来损失。能够互通情报，如同丢弃破鞋而获得珠玉；然而人心苦于不能除尽这些小事，只有徐元直（
徐庶）处理此类问题不糊涂。再是董幼宰（董和）在朝中任职七年，遇上不顺之事不周之处，哪怕往返十次也来启告。如能做到徐元直的十分之一，像董幼宰那样勤恳职事，忠于国家，那么我的过失就会少多了！”又说：“过去我与
崔州平（崔钧）初交，常常听到他对我的得失发出评论；后来与徐元直相交，总是受到他的启发诱导。之前与董幼宰共事，他总是言无不尽；后来与胡伟度（
胡济）在一起，常常听到他进谏之言。我虽然资性鄙陋执拗，不能完全采纳他们的意见，但与这四个人始终友好相处，这也足以证明他们不怀疑直言的益处。”诸葛亮就是如此地深切怀念着董和。
今四川成都南郊的
武侯祠，出刘备殿西偏殿的西廊中，塑有十四尊塑像，以纪念蜀汉一朝的文臣，称文臣廊。董和塑像在其中排第六，塑于清
道光二十九年（1849年）。十四文臣塑像排名依次是
庞统、
简雍、
吕凯、
傅肜、
费祎、董和、
邓芝、
陈震、
蒋琬、董允、秦宓、
杨洪、
马良、
程畿。
董和的卒年，《三国志·董和传》上并未有明确的记载，但从本传的内容可以看出一些端倪。诸葛亮在担任丞相后告诫属下时便说“又董幼宰参署七年”，而董和是在建安十九年（214年）刘备攻下益州后才被征召为掌军中郎将，与诸葛亮共事。而诸葛亮于章武元年（221年）刘备称帝时任丞相、录尚书事，董和也应该在此前已经去世。所以，综上所述，董和应该在建安二十五年（220年）去世较为合理。
在小说《
三国演义》中，董和形象与正史大体相同。刘备攻蜀时期他主张向张鲁借兵，导致
马超出阵；后来成都被围，他力阻刘璋投降刘备。刘备收取益州后，任命董和为掌军中郎将。