英国公徐敬业因贪污被贬为柳州司马，途经扬州（今江苏），遇到同样遭贬的事中唐之奇、长安主簿骆宾王，詹事司直杜求仁，盩厔令敬业弟敬猷，盩厔尉魏思温等人，于是联合起来密谋造反。为此，魏思温联络薛仲璋，让他一同起事。薛仲璋心领神会了，上书请求出使扬州。武则天正令御史到各地监察官员的风纪，一求准奏。到了江都后，徐敬业使人告长史陈敬之反，薛仲璋乘机捕杀之，然后
李敬业大摇大摆地骑着马来了，说是扬州的新任长官到任。有了薛仲璋确认他的身份，其他官员自然也不会有太多怀疑。上任之后，
李敬业谎称自己奉密诏讨伐南方的反叛势力，于是从监狱里放出囚犯，又打开仓库，给囚犯和官衙里干活的工匠们分发武器，就这样组织起几百个人来，一下子就把
扬州城给占领了。占领扬州之后，
李敬业这才打出匡扶中宗
李显的旗号，发动扬州之变。薛仲璋认为金陵有王气，而且有大江天险，劝徐敬业南下攻取常（今江苏）、润（今江苏镇江）州，定霸王之业，然后北图中原，“进无不利，退有所归”，敬业听从了这个建议，挥师南下攻取润州。但仅仅过一个月，徐敬业就被朝廷的平叛大军所败。徐敬业等人被
王那相杀死，薛仲璋下落不明，不见于史书。