正德十四年（1519年）六月，宁王
朱宸濠叛乱，史称
宸濠之乱。虽然佥都御史
王守仁在七月底即平定叛乱，武宗仍然隐瞒战功，而自封“
镇国公”以平乱为由，同年，八月开始南巡。薛蕙因谏武宗皇帝南巡，受廷杖夺俸，引疾归里。同年，薛蕙将牡丹从洛阳、许州引种至亳州。
嘉靖二年（1523年），朝中发生“大礼”之争，薛蕙撰写《为人后解》《为人后辨》等万言书上奏，反对皇上以生父为皇考，招致皇帝大怒，被捕押于镇抚司后赦出。
蕙初好养生家言，以绝去文字，收敛耳目，澄虑默照为要，如此者若干年。后悟其“不足学”，读《老子》及佛书，得其虚静慧寂之说，证之六经及濂、洛诸说，感至《中庸》“喜怒哀乐未发之谓中”为是。故其学以复性为要。他认为，太虚之中，一理无二，幽明人鬼未始不一。上帝曰“天”，吾心亦“天”；鬼神曰“神”，吾心亦“神”。寂然不动者，本为一理；感而遂通，乃散为万事，但毕竟只是一理。不过因物感之不问，才有千变万化。吾心之理，与宇宙之理，本非有二，故宇宙非大，吾心非小，不可“厌小欣大”，轻视吾心之理。人心之神，与天之神，本非有二，天地之神盈乎天地，吾心之神也盈乎天地，天地之间，心无不在。因此理本同一体，故人能格于天地。如“主体而言”，“言性而言”，“此心字即是性”；如“主情而言，此心字即是情”。“非谓性情之外，复有所谓心者而统乎性情也”。性未发之中，即性善。发而有不善，是因惑于物而迁其性。如知其性而不累于物，则其情便无有不善。而谓性有不善者，是不知未发之情、乃是以情言性，故而出现错谬。所以，人当恢复未发之中的本善之性。而“复性”的关键在于主寂而尽其理。“寂感者，心之理也。唯圣人能尽其理，寂多于感，亦其理然也。众人乱于嗜欲，故私感不息，几于无寂”。
薛蕙是明代中期著名诗人,其文学交游主要分为三个阶段:一是与前七子派的文学交游,二是与六朝派的文学交游,三是罢职后无意为文时期的文学交游。其中,薛蕙与
王廷相、
何景明、
杨慎、
高叔嗣、
孔天允交往最深。可以说,王廷相是薛蕙在文学和学术方面的启蒙人,何景明是薛蕙的文学知己,杨慎是薛蕙的文学和政治同道,高叔嗣是薛蕙文学学术上的忘年知己、孔天允则是传播其神韵说的重要环节。因此,薛蕙是明代中期主流文坛向前发展的一个关键点。
在与以上诸人交往的过程中,薛蕙有选择性地吸收养料,从而形成了自己的文学主张,一是师法汉魏,二是诗尚俊逸,三是兼重才学。嘉靖三年以后,薛蕙解勘归家,思想上发生巨大转变,弃文从道,潜入心性之学,文学观点和创作风尚也随之变化。他将文艺置于学问之次,认为质胜于文,其诗作也呈现出平淡的风格。然而薛蕙内心一直存在着深刻的矛盾,一方面他重道轻文,另一方面作为一个诗人的本能却让他继续在文学的道路上执著探讨。他在《论诗》中提出“神韵说”,成为将“神韵”一词引入文学批评领域的第一人。此说核心概念为“清、远”,具体表现括为三点:一、意象或意境都具有清、幽、朗、淡、空、静、远等特点,内质自然可爱,色调素淡,气氛幽静;二、题材多以山水田园诗为主;三、作者与审美对象有一定的距离、纵深感;意境具有感发性,让人心游玄远,似触及悠深的宇宙意识。“神韵说”是薛蕙诗学思想的统摄与核心,也是他对文学领域的重大贡献,经孔天允等人传播为清代“神韵说”提倡者
王士祯所见到,二人的“神韵说”有同有异,但精神实质相同。所以薛蕙在神韵诗论史上应占据重要一席。
明史：蕙貌臞气清，持己峻洁，於书无所不读。学者重其学行，称为西原先生。
薛阁塔位于亳州市区薛阁路。1998年5月，
安徽省人民政府公布为全省重点文物保护单位。清乾隆三十七（1772）始建，名文峰塔，因此塔在明代吏部考功司郎中薛蕙的家庙薛家阁附近，故当地人多称此塔为薛阁塔。