裴国佐祖籍
邳州，祖父裴楫本为金朝行枢密院令史，在金朝灭亡之际归顺蒙古，任山东征收课税所知事，于是落户于济南。裴国佐“为人白晳鬒须，眉目点漆，神彩莹然，凝峻寡言笑，志意叵测”，起家山东转运吏，后宦游燕京，在同籍官员徐仲贤的帮助下，于至元九年（1272年）补为
鹰坊掾，至元十二年（1275年），在领鹰坊纳里忽及御史台的荐引下，他得到元世祖
忽必烈的召见，忽必烈夸赞他“目俊”，让侍臣将他带到平章政事
张易那里，接受时务方面的询问，他对答如流，张易对侍臣说：“此俊才，未易得也。”侍臣将此报告忽必烈，忽必烈在两天后又召见裴国佐，授仕佐郎、
利用监知事，并按汉人习惯，称他为“裴良卿”而不直呼其名。翌年，外放高邮路总管府判官，安抚新征服的南宋之地。至元十五年（1278年)，转任杭州市舶提举。一年多以后，他因才能出众而升任
奉训大夫、行中书省左右司郎中。至元十七年（1278年），加
中议大夫、参议行中书省事，于翌年随大军东征日本。八月一日刮起台风，裴国佐淹死，时年三十五岁。
至元十八年（1281年）七月三十日晚上，在东征船上的裴国佐梦见数只仙鹤引船到东南面，然后“浮空而去”。第二天醒来后，对舟中人说：“是何祥耶？”有人说：“鹤引舟飞空，公当有升进之喜！”裴国佐笑道：“岂吾事不成之兆欤？”当晚就刮起台风，裴国佐果然葬身大海。