1996年，与
黛米·摩尔、亚历克·鲍德温等联合出演的爱情惊悚电影《黑色交易》上映；10月，与
安迪·加西亚、
伊恩·霍姆共同主演的犯罪电影《
夜落曼哈顿》上映。
1997年8月，与
考特尼·万斯、
奥西·戴维斯等联袂出演的犯罪电影《
十二怒汉》上映；8月27日，与
西恩·潘合作主演的剧情电影《可人儿》上映；11月，由其出演的犯罪电影《
午夜善恶花园》上映。
1999年，与
洛南·布雷科、
埃迪·法可共同主演犯罪剧《黑道家族第一季》，在剧中饰演黑道大哥东尼，他凭借该剧提名第51届黄金时段艾美奖剧情类剧集-剧情类剧集最佳男主角，获得第57届金球奖电视类剧情类剧集最佳男主角；2月，与
尼古拉斯·凯奇、
杰昆·菲尼克斯联合主演的惊悚犯罪电影《
8毫米》上映。
2000年，主演电视剧《
黑道家族第二季》，他凭借该剧提名第58届金球奖电视类剧情类剧集最佳男主角。
2001年，由其主演的电视剧《
黑道家族第三季》首播，他凭借该剧提名第59届金球奖电视类剧情类剧集最佳男主角；4月，与
布拉德·皮特、
朱莉娅·罗伯茨共同主演的爱情犯罪电影《
墨西哥人》上映，他在片中饰演身手很好，也很机智，寡言少语的同性恋黑道杀手山姆；10月，与
罗伯特·雷德福合作主演的动作电影《
对垒风暴》上映，他在片中饰演性情乖戾的典狱长；同年，与
比利·鲍伯·松顿、
弗兰西斯·麦克多蒙德等联合出演的犯罪电影《
缺席的人》上映，他在片中饰演性格好胜的百货店老板戴夫。
2002年，由其主演的电视剧《
黑道家族第四季》播出，他凭借该剧提名第60届金球奖电视类剧情类剧集最佳男主角。
2004年，主演电视剧《
黑道家族第五季》；同年，与
本·阿弗莱克共同主演爱情喜剧电影《
煎熬圣诞节》，在片中饰演沃尔卡家的一家之主汤姆·沃尔卡；11月，由其出演的惊悚电影《迷失灵魂的素描像》上映。
2006年3月，由其主演的电视剧《
黑道家族第六季》播出；同年，与
约翰·特拉沃尔塔共同主演惊悚犯罪电影《
芳心谋杀案》，在片中饰演在一起自杀案中发现了“寂寞芳心谋杀案”新证据的查尔斯·海登班特；9月，与西恩·潘、
裘德·洛等联袂出演的惊悚电影《
国王班底》上映。
2009年4月，与
彼得·卡帕尔蒂、
汤姆·霍兰德尔等联袂出演的喜剧电影《
灵通人士》上映，他在片中饰演来自五角大楼的美国将军乔治·米勒中将；6月，与
丹泽尔·华盛顿、
约翰·特拉沃尔塔等共同出演的动作犯罪电影《
地铁惊魂》上映，他在片中饰演即将卸任的纽约市市长；同年，与
马克思·瑞考德兹、
凯瑟琳·基纳联合主演奇幻冒险电影《
野兽家园》，在片中饰演狂野勇敢但倔强的卡罗。
2013年，与
史蒂夫·卡瑞尔、
金·凯瑞等联袂出演的喜剧电影《
超级魔术师》上映；同年，与
茱莉亚·路易斯-德瑞弗斯搭档主演的爱情电影《
无须多言》上映，他在片中饰演电视历史博物馆的档案保管员艾伯特，他凭借该片提名第29届美国独立精神奖最佳男配角、第20届美国演员工会奖电影奖最佳男配角。
1999年3月，与马尔西·伍戴斯基结婚。之后，他们有一子。2002年，两人离婚。2008年8月，与黛波拉·林在
夏威夷檀香山举行了婚礼。之后，有一女。
詹姆斯·甘多菲尼是一个有深度、敏感、善良和慷慨的人。而且，他有着温柔的灵魂，是一个很有趣的人（
伊迪·凡尔克、
布拉德·皮特综合评）。
詹姆斯·甘多菲尼适合各种角色的塑造，多在影视剧中出任反派角色。在电视系列剧《黑道家族》中，詹姆斯·甘多菲尼有着出色的表演。他向世人证明了就算饰演的只是一个身材肥胖又秃头的恶棍，也无法掩盖他无边的魅力。而且，他把主角托尼·瑟普拉诺和他的亲戚、追随者还有精神病医生之间的爱恨纠缠以及角色本人的内心挣扎完全展现出来，塑造了一个非正统的英雄角色（《东南快报》、新浪娱乐、《南方都市报》综合评）。