神经氨酸酶又称
唾液酸酶是分布于
流感病毒被膜上的一种
糖蛋白,它具有
抗原性,可以催化
唾液酸水解,协助成熟流感病毒脱离
宿主细胞感染新的细胞,在流感病毒的
生活周期中扮演了重要的角色。在
甲型流感病毒中,神经氨酸酶的抗原性会发生变异,这成为划分甲型流感病毒亚型的依据,在已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。
分布于流感病毒包膜表面的神经氨酸酶是一个四聚体,由四个结构完全相同的单体
亚基组合而成,其中每两个亚基通过一个
二硫键相互链接,每两对单体即四个单体组成一个四聚体。每一个单体由球形的头部和细长的颈部两部分组成,头部是神经氨酸酶的
活性部位,颈部则负责将蛋白锚定在
病毒包膜表面。四聚体蛋白通过纤细的颈部与包膜连接,形状犹如蘑菇。1983年人们通过
X射线衍射实验测定了神经氨酸酶头部的
三级结构。实验测定结构显示,神经氨酸酶的活性头部是由六个
β片层围绕成的桶状结构,桶状结构的内部是该酶的催化中心。实验显示:在所有亚型
甲型流感病毒和
乙型流感病毒表面分布的神经氨酸酶之间,
一级结构即
氨基酸序列的
同源性并不高,仅有30%的
氨基酸残基是同源的,但是亚基催化中心的附近的一段10余个残基组成的序列却高度保守。
神经氨酸酶由
病毒RNA第六节段编码,在每粒流感病毒表面分布大约100个。
神经氨酸酶
四聚体飘带模型神经氨酸酶负责催化
唾液酸与
糖蛋白之间糖苷键的水解。流感病毒侵染宿主后其表面的
血凝素与宿主
上皮细胞表面的血凝素受体结合,进入细胞,其基因利用
宿主细胞的资源进行复制和表达,最终重新组装成新的流感病毒颗粒,以出芽的形式突出宿主细胞,但是成熟的流感病毒与宿主细胞之间,仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素
受体分子表面的糖基团以2-6或2-3
糖苷键链接,这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键,使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞,感染新的上皮细胞,造成流感病毒在患者体内的扩散。
神经氨酸酶是流感治疗药物的作用靶点之一,自从人类了解该酶的作用之后,便开始了针对该
酶抑制剂的研究,已经有两种
神经氨酸酶抑制剂上市,一种进入三期
临床研究。
在研的神经氨酸酶抑制剂根据结构可以分为唾液酸类似物、
苯甲酸衍生物、
环己烯衍生物、
环戊烷衍生物、
吡咯烷衍生物以及天然提取物六大类。这四大类
抑制剂均以神经氨酸酶桶状结构中心的
保守序列为作用位点。在
分子结构上多有一个
环状中心结构,
构效关系研究显示,环结构的大小和饱和程度对抑制剂活性影响很小,环上
取代基的构型和电性是决定抑制剂活性的关键性质。