依伴侬®（通用名称：依托孕烯植入剂），处方药。

【包装】每个包装内含有一支植入剂（长100px，直径2mm），预填充于即用型一次性无菌给药器的不锈钢针中。装有植入剂的给药器包装在泡罩中，泡罩为透明的聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)，用高密度聚乙烯(HDPE)封口密封。泡罩包装内是无菌的，除非其被损坏或打开。

【贮藏】请置于原包装中2－30°C下保存。

【有效期】60个月。

请在本包装上标明的失效期前使用本品。

【执行标准】进口药品注册标准：JX20120006

【批准文号】进口药品注册证号：H20130884

【生产企业】

公司名称： N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6 5349 AB Oss, The Netherlands

生产厂名称：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6 5349 AB Oss, The Netherlands

【主要成分】本品为皮下植入剂，含依托孕烯68mg。

化学名称：(17)13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮

【分子量】324.46

【分子式】C22H28O2

【性状】本品由植入剂与给药器组成，植入剂处于给药器的细针中。植入剂为光滑的软杆，应易于从给药器中弹出，包裹层呈白色或微黄色或微褐色。

避孕。

每支植入剂含68mg依托孕烯：释放率在植入后5-6周内约为60-70µg/天，第一年末下降到约35-45µg/天，第2年末下降到约30-40µg/天，第3年末下降到约25-30µg/天。新给药器的设计使操作可单手完成只需一只手，并使得正确皮下植入本品更为便利。

在植入本品前应该先排除妊娠。

强烈建议医疗专业人员在实施本品植入或取出操作前参加有关操作的培训，以熟悉本品给药器的使用以及本品的植入和取出技术。建议在适当的情况下，在植入和取出本品时在有经验的医生指导下进行。

在植入和取出本品前应仔细阅读本说明书“如何植入本品”和“如何取出本品”中植入和取出的说明。

如何使用本品

本品是一种长效避孕药，皮下植入1支植入剂，提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候要求取出植入剂，但同一支植入剂不可持续埋植超过3年。对体重较重的妇女，临床医师可以考虑提早替换植入剂（见“注意事项”）。取出植入剂后，立即植入另一支植入剂以便继续得到避孕保护。如果不想继续使用本品，但还想继续避孕，应予以推荐其他的避孕方法。

按照说明书正确并认真地实施皮下植入，是确保正确植入和随后取出本品的前提。如果本品没有按照说明书要求的方法及正确的时间被植入（参见“如何植入本品”和“何时植入本品”），可能导致意外怀孕。

本品植入剂应植入在上臂内侧皮下，以避开位于二头肌和三头肌肌肉之间结缔组织深层的大血管和神经。

植入剂的存在与否可以在植入后通过直接触摸来证实。如果未触到本品或不能确定是否有本品时，必须用其他方法证实其存在（参见“如何植入本品）。在证实本品存在前，应建议使用一种非激素避孕方法。

本品的包装内有一个给使用者的用户卡片，以记录植入剂的批号。要求医生在用户卡片记录植入的日期、植入侧上臂和预期取出的日期。包装中还含有显示批号的不干胶标签供医生记录。

如何植入本品

按照说明书正确认真地将植入剂皮下植入于非惯用手臂中，是正确植入和随后取出本品的前提。在植入后，医生和使用者均应可触摸到皮下的植入剂。

植入剂应仅在皮下浅表层被植入。如果植入太深，可能发生神经或血管损伤。太深或不正确的植入可能出现感觉异常（神经损伤）和植入剂移动（因植入到筋膜或肌肉层而造成），罕见有插到血管内的植入错误。此外，植入太深也可使植入剂无法被触摸到，并使植入剂的定位和/或取出困难。

本品的植入必须在无菌条件下由熟悉操作过程的合格的医生进行。植入本品必须采用包装内含有的预填充无菌给药器。

建议医生在整个植入过程中保持坐位，以便可以从侧面清楚地看到植入位置和针的移动。

如果是坐位从侧面（而不是上方）看给药器可以最清楚的看到针头的移动。在该位置，可以清楚的看到植入位置和针头在皮下的移动。

如果未触到植入剂或怀疑其存在

何时植入本品

重要：植入本品前需排除妊娠。

植入时间取决于妇女近期的避孕情况，如下：

上个月没有使用过激素类避孕药

本品也应在妇女自然月经的第1-5天（第1天为月经来潮的第1天）植入，即便仍在出血期。

如按照说明书植入本品，则不需避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女在植入7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从其他避孕方法转为植入本品

从复方激素避孕药（复方口服避孕药(COCs)、阴道环或透皮贴剂） 转为植入本品

最好在服用原复方口服避孕药最后一片活性药片（最后一片含有活性成份的药片）的次日植入本品，但最晚不超过原复方口服避孕药最后一天停药期（或原复方口服避孕药最后一片非活性片）的次日。如果已经使用了阴道环或透皮贴剂，应当在阴道环或透皮贴剂被取出的当天植入本品，最晚不超过下一次应使用阴道环或透皮贴剂的当日。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从单纯孕激素避孕法（如仅含孕激素的药片、注射剂、植入剂或宫内节育器(IUS)）转为植入本品。

由于有很多单纯孕激素的避孕法，本品的植入时间必须按照以下说明：

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

流产或人工流产后

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后7天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

产后

如何取出本品

本品的取出只能在无菌条件下由有经验的医生操作。

取出操作开始前，医生应参考用户卡片上植入剂的位置。通过触摸来确定植入剂在上臂的准确位置。

如果未触摸到植入剂，可以进行二维X射线以确认其存在。未能触及的植入剂必须先定位再取出。合适的定位方法包括X射线电脑断层扫描(CT)、高频线阵探头（10 MHz或更高）的超声(USS)或选择核磁共振成像(MRI)。如果以上影像学方法失败，可以通过检测依托孕烯的血液水平来确证本品的存在。关于进一步的操作指导请联系当地供应商。

在对未能触及的植入剂定位后，应考虑在超声指导下进行取出操作。

偶有报道植入剂移动，通常在原位置小幅移动，除非插入的太深（见 “注意事项”）。这可能使通过触摸、超声和/或MRI方法进行定位变得复杂，导致取出需要更大的切口及更多的时间。

强烈反对在不了解植入确切位置的情况下进行探察性手术。

取出被深埋的植入剂时应该谨慎操作以防损伤上肢较深神经和血管结构。该操作应由熟悉上肢解剖学结构的医师进行。

通过测量长度是否是100px，确认已取出整根植入剂。如果取出的仅是部分植入剂（比100px短），应按照“如何取出本品”项下的说明取出剩余部分。

如果妇女想要继续使用本品, 新的植入剂可以在旧的被取出来后立即植入。（见“如何替换本品”）

如何替换本品

取出旧的植入剂后，可立即替换新的植入剂，操作程序与 “如何植入本品” 中描述的植入程序相同。

新的植入剂可以在同一上肢并从旧的植入剂的同一切口处植入。如果采用同一切口植入新植入剂，使用麻醉剂（如2ml 1%的利多卡因）于皮肤切口处下沿着“埋植线”进行局部麻醉，接下的操作按植入说明操作。

使用本品期间，妇女的月经出血情况很可能有所改变。这些可能包括出血情况不规律（无月经、月经稀发、更频繁或持续），出血量（减少或增多）或出血时间延长，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。偶尔报告严重出血。在临床试验中，出血情况的改变是停止使用本品最常见的原因（约11%）。使用本品可能会改善痛经。前3个月的出血情况可以基本预测以后的出血情况。

1列出的为表述一定不良反应最合适的MedDRA术语（版本10.1）。未列出同义词或相关条件，但临床使用时需同时考虑。

在本品的一项临床研究中，研究者被要求检查植入位置，其中有8.6%的女性报道植入位置的反应。红斑是最常见的植入部位并发症，在植入期间和/或植入后不久，在3.3%的受试者中发生。此外，血肿(3.0%)，青紫(2.0%)，疼痛(1.0%)，肿胀(0.7%)也有报道。

上市后的监测中，观察到极少数人出现血压升高。有发生脂溢性皮炎的报告，可能发生过敏反应，荨麻疹和血管性水肿（加重）和/或遗传性血管水肿加重。植入或取出本品可能导致淤伤、轻微局部刺激感、疼痛或瘙痒。偶尔在植入部位会形成纤维化、疤痕或溃疡。可能会出现感觉异常或类似的情况。可能出现本品排出或移动（见“注意事项”）。在取出本品时，有时可能需要小型外科手术。

异位妊娠罕有报告（见 “注意事项”）。

已有报道的使用（复方口服）避孕药的妇女中发生的（严重）不良反应，包括静脉栓塞、动脉栓塞、激素依赖性肿瘤（如肝脏肿瘤、乳腺癌）和黄褐斑，其中一些在 “注意事项”中进行了详细描述。

警告

如果有下列任何情况/危险因素，要个体化权衡使用孕激素的利弊，在决定使用本品前要与使用者讨论。一旦以下任何情况首次出现或情况加重、恶化，应与医生联系，由医生决定是否停止使用本品。

体格检查/咨询

在开始或重新开始埋植本品时，要采集完整的病史（包括家族史）并且排除妊娠。要根据禁忌症和注意事项测量血压，进行体格检查。建议埋植本品3个月后再进行一次体检。在这次体检中，要测量血压并询问所有问题、主诉或不良反应的发生。根据临床判断为妇女制定个体化的进一步的周期性检查的频率和类型。

应告知妇女，本品不能预防HIV（艾滋病）和其它性传播疾病。

效果降低

当同时使用某些药物（见“相互作用”）时，本品的效果可能降低。

月经出血模式的变化

使用本品期间，妇女的月经出血情况很可能有所改变。这些可能包括出血情况不规律（无月经，月经稀发、更频繁或持续），出血量（减少或增多）或出血时间延长，有约占1/5的妇女出现闭经；另1/5妇女出血较为频繁和/或延长。前3个月的出血情况可以基本预测以后的出血情况。向妇女提供信息和相关咨询以及出血日志可能改善对出血模式改变的接受度。应设置对阴道出血的评估，可能包括排除妇科疾病和妊娠的检查。

对驾驶和操作机器能力的影响

未观察到有影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品不能在怀孕期间使用。如果使用期间发现怀孕应取出本品。动物实验研究表明高剂量孕激素的摄入可以导致雌性胎儿雄性化。众多的流行病研究表明对那些在妊娠前曾服用口服避孕药的妇女既不会增加新生婴儿出生缺陷，也不会由于妊娠期不经意服用口服避孕药而对胎儿有致畸作用。尽管这些都适用于口服避孕药，是否同样适用于本品尚不明确。

各种含依托孕烯、去氧孕烯（依托孕烯是去氧孕烯的一种代谢物）的产品的药物安全数据也未表明风险增加。

临床数据表明，本品不会影响乳汁的产生及质量（蛋白质，乳糖及脂肪）。但是，少量的依托孕烯在乳汁中排泄，根据每日摄入150ml/kg乳汁计算，在释放一个月后，平均每日婴儿摄取的依托孕烯量为27ng/kg/日，这相当于母体每日剂量的2.2%（校正体重后），并相当于母体每日绝对剂量的0.2%。随哺乳时间的推移，依托孕烯的浓度会逐渐减少。

一项长期数据显示，38名婴儿的母亲在产后4-8周植入本品，母乳喂养时间平均为14个月，随访36个月。在生长、生理及心理方面的发展与使用宫内节育器的母亲喂养的婴儿(n=33)进行比较评估，没有显示任何差异。根据现有的资料，哺乳期妇女可以使用本品并应在产后第4周后植入。但应密切追踪注意孩子的生长和发育。

【儿童用药】不适用

【老年患者用药】不适用

注意：应咨询合并用药的药物处方信息来判定可能的药物相互作用。

其他药品对本品的影响

与激素避孕药及其他药物的相互作用可导致出血和/或避孕失败。本品未进行特定的相互作用研究。文献报道过的相互作用如下（主要是与复方避孕药的相互作用，有时也与单纯孕激素避孕药有相互作用）：

肝脏代谢：诱导肝酶尤其是细胞色素P450酶的药物可能与本品发生药物相互作用，导致性激素的清除率增加（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、波生坦、卡马西平、利福平，以及也有可能的奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素及草药圣约翰草）。

HIV蛋白酶（例如，利托那韦，奈非那韦），非核苷类逆转录酶抑制剂（例如，奈韦拉平，依法韦仑），以及它们的组合，已报告可能会影响肝脏代谢。

服用上述任何一种药物的妇女应在使用本品之外采用非激素避孕方式。使用肝酶诱导药物，应同时采取其它非激素避孕方法持续到停药后28天。

对于长期服用肝酶诱导药物的妇女，建议取出本品，采用其它非激素避孕法。

共同服用会增加血浆激素的药物：抑制肝酶（如CYP3A4）的药物（如酮康唑），可能会增加血浆激素水平。

本品对其他药物的影响

激素避孕可影响其它药物的代谢，相应的药物的血浆及组织浓度可能升高（如环孢霉素）或降低（如拉莫三嗪）。

注：应参考共同服药的处方信息以鉴定潜在的相互作用。

对实验室检查结果的影响

由复方口服避孕药所得的数据表明避孕类固醇可能影响某些实验室检查结果，包括肝、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化参数，血清蛋白（载体）水平如皮质甾体结合球蛋白和脂质/脂蛋白片断，碳水化合物新陈代谢参数和凝血参数以及纤维蛋白溶解参数。这些参数的变化通常在正常值的范围之内。此影响在使用单纯孕激素避孕时情况未知。

【药物过量】

通常在埋植一支新品之前要取出旧的植入剂。没有关于依托孕烯的过量数据。没有关于过量使用避孕药的严重毒性报告。

药效学特性

（药疗组：孕激素，ATC-分类G03AC08）

本品是一种含依托孕烯的不能生物降解的放射线下可见的皮下使用植入剂，本品预填充在一个新型的无菌的一次性给药器中。依托孕烯是去氧孕烯的生物活性代谢物，一种广泛用于口服避孕药的孕激素。结构上它衍生自19-去甲睾丸酮，在靶器官与孕酮受体有高度亲和力。依托孕烯的避孕效果主要是抑制排卵。使用本品后前2年未观察到排卵，第3年仅有少量排卵。除抑制排卵外，依托孕烯还可改变宫颈粘液的粘度，从而阻止精子的穿透。临床实验在18-40岁的妇女间进行。尽管没有直接的比较，本品的避孕效力至少与那些已知的复方口服避孕药相似（大于99%）。取得这种高效的避孕效果亦有其它原因。因为本品的避孕作用并不是靠妇女自己每天、每月或每年的用药。它的避孕作用是可逆的，取出植入剂后，月经周期可以迅速恢复正常。尽管依托孕烯抑制排卵，但卵巢功能并没有被完全抑制。平均雌二醇浓度保持在高于早卵泡期的水平。在一个为期2年的研究中，44例本品使用者的骨密度与29例IUD使用者的对照组相比，未发现对骨密度有不良影响。使用本品期间，未观察到本品对脂代谢有临床相关影响。含孕激素避孕药的使用可能对胰岛素抵抗和糖耐量有影响。临床研究进一步表明本品使用者的痛经减轻。

植入物植入和取出特性

在一临床试验中，301名妇女接受植入Implanon NXT。平均植入时间（从除去给药器的保护帽直到从胳膊取出针）为27.9秒（标准偏差(SD)= 29.3，n= 291）。插入后，301支植入剂中有300支(99.7%)可以触摸到。唯一一支未能触摸到的植入剂未按照说明书植入。在这301名妇女取出本品时，收集到293个可触摸数据。有触摸数据的293名受试者均能触摸到植入剂。有4名受试者未评价触摸感，另有4名在取出植入剂前已失访。

在两项Implanon NXT的临床试验中，共有116名受试者在植入后和/或取出前接受了二维X射线评估。 103名受试者中有101(98.1%)名是在植入时和取出前接受的X射线评估，本品清晰可见；在两名受试者中在植入剂植入后并非清晰可见，但在取出前是清晰可见的。仅在植入时(n =12)或仅在取出前(N = 1)接受X射线评估的受试者中，植入剂均清晰可见。

临床前安全性数据

毒理学研究并未发现任何毒性影响，这可以用依托孕烯的激素特性来解释，与给药途经无关。

国外研究

吸收

植入本品后，依托孕烯在循环系统中被迅速吸收。1天之内达到抑制排卵的浓度。1-13天之内达到最大血清药物浓度（472－1270pg/ml之间）。植入剂的释放率随着时间的推移而逐渐降低。因此血清药物浓度在最初几个月迅速下降。到第一年末，平均药物浓度约为200pg/ml(范围为150-261 pg/ml)，第3年末缓慢下降到156pg/ml(范围为111-202 pg/ml)。所观察到不同的血清药物浓度，部分是由于体重差异所引起。

分布

有95.5-99%的依托孕烯与血清蛋白结合, 主要为白蛋白, 其次为性激素球蛋白。分布中位数和总量分别为27 I和220 I，而且在使用本品期间几乎未发生变化。

代谢

依托孕烯经过羟基化和降解后，代谢物与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合。动物研究表明肝肠循环对依托孕烯中的孕激素活性没有影响。

排泄

依托孕烯静脉给药后，平均消除半衰期约为25小时，血清清除率约7.5 I/小时。用药期间清除率和消除半衰期保持稳定。依托孕烯的排泄物和代谢产物，或者为游离类固醇，或者为结合状态，随尿和粪便排出（比例 1.5:1）。使用植入剂的哺乳期妇女，在前四个月内，乳汁中分泌依托孕烯，其乳汁/血清比率为0.44-0.50。在使用本品的哺乳妇女中，平均母体摄入的依托孕烯的日剂量约0.2%转移给婴儿（按平均每公斤体重计约为2.2%）。随着时间的推移，浓度呈显著降低趋势，有统计学意义。

国内研究

RM01研究是在中国进行的药效和药代动力学研究。16名受试者参加了本研究，历时4.5年。放置后2周，依托孕烯的平均血清水平达到627.3±257.8 pg/ml的峰值；随后降到第6周的364.3±106.5 pg/ml，并持续降到第1年末的198.4±52.3 pg/m。从第70周至研究结束，依托孕烯的血清水平保持相当稳定：第2年为160±43.6 pg/ml至178.5±63.3 pg/ml，第3年为157.6±38.7 pg/ml至169±29.2 pg/ml，第4年为156.3±39.7 pg/ml至180.6±47.9 pg/ml；第5年略微降到145.0±45.8 pg/ml（第208周）和135.8±36.4 pg/ml（第210周），但仍高于90 pg/ml的有效水平。取出本品后，依托孕烯血清水平迅速从139.5±43.5 pg/ml降到23.3±11.8 pg/ml。

国外研究

一项在9个国家的21个中心进行的多中心开放临床研究考察了本品避孕的可靠性、安全性和可接受性。纳入了635名18-40岁健康育龄妇女，观察期为3年。研究期间禁止服用诱导肝酶的药物。研究结果显示，3年期间未出现妊娠。第6、12、24和36月时停用率分别为10%、10%、11%和6%。2年后因出血不规则而导致17.2%妇女停用。有97%痛经妇女的症状得到改善。12.8%妇女的痤疮改善，12.6%妇女的痤疮加重。分别有0.8%和1.1%妇女的收缩压和舒张压明显升高（即分别增加20 mm Hg以上和10 mm Hg以上）。平均血压降低。20%妇女的体重指数增加10%以上，为此有2.4%妇女停用本品。开始研究时体重>75 kg妇女中报告了50起严重不良事件。仅6起（包括子宫纤维瘤、卵巢囊肿、导管内乳头状瘤、头痛、一过性缺血发作、心动过速伴胸闷）可能与药物有关。体格和盆腔检查无明显发现。植入和取出平均时间分别为2.2和5.4分钟。与植入和取出有关的并发症罕见(1.3–3.0%)。96.2%妇女未报告埋植部位红、肿、痛或血肿。90.9%妇女在3个月内恢复正常月经。

另一项多中心临床研究考察了本品的安全性和有效性。330名月经正常的美国妇女使用本品2年。所有妇女在日记中每日记录出血和/或点状出血情况。通过不良事件、实验室检查以及体格和妇科检查评价安全性。研究结果显示，总暴露为474妇女-年（6186个周期），68%妇女至少暴露一年。未发生妊娠。最常见的出血方式是月经稀发。最少见的出血方式是出血过频。月经稀发、出血期延长和出血过频在研究早期最常见，此后减少。在第4-24月时，闭经发生率为14%-20%。43名(13%)妇女因出血方式改变而退出研究，76名(23%)因其他不良事件退出研究。导致停止研究的其他常见的不良事件（除出血不规则外）为情绪不稳定(6.1%)、体重增加(3.3%)、抑郁(2.4%)、痤疮(1.5%)。使用本品2年，未发现对实验室参数、体格和盆腔检查、生命体征或体重指数方面有临床意义的影响。本品插入和取出所需的平均时间分别为0.5和3.5分钟。取出后迅速恢复正常月经周期和生育能力。

国内研究

在中国进行的三个临床试验，代码分别为：RM01（见药代动力学部分），RM02，RM04。

RM02研究是在中国四个中心进行的开放试验，目的为评价本品在中国的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，历时4年。妇女-年为644.6，每位受试者的平均使用月为38.7。研究发现，4年研究期间未发生妊娠。本品第1、2、3和4年的累积续用率分别为92.5%、87%、77.8%和73.7%。出血量多是终止的主要原因，4年累积停用率为11.8%；闭经和点滴性出血不是停止使用本品的主要原因。本品的取出操作平均时间为2.9±3.0分。87.1%受试者在取出后3个月内恢复正常月经。各中心间取出后的疤痕形成情况各异。疤痕为轻度，平均长度为2.4±15px。4年研究期间除报告有0.54%受试者出现出血量多外，未见与本品有关的明显的其他不良反应。

RM04研究是在中国的4个中心进行的随机试验，目的是比较本品和左炔诺孕酮植入剂(Norplant)的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，随机分成两组(1：1)，历时4年。两组均未发生妊娠。本品在第1、2、3和4年的累积续用率分别为96.0%、90.0%、82.7%、77.1%，与左炔诺孕酮植入剂组相比未见明显差异。本品与左炔诺孕酮植入剂在第3和4年因出血相关问题的终止率分别为8.4%和15.0%，统计上无明显差异。研究期间两组都未发生严重不良反应，但报告有2例发生延长且大量出血的不良事件（二组各1例）。两组间无不良主诉的受试者百分数相似，但本品组中闭经的不良主诉比例稍高。研究期间，两组都有体重轻微增加的现象。两组产品取出后的疤痕形成在各中心不同，疤痕为轻度，平均大小为：本品组为2.7±0.4 mm，左炔诺孕酮植入剂组为3.0±0.4 mm。